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3078080

क्रूट्ज़फेल्ड्ट-जैकोब रोग (सीजेडी) का त्वरित, निश्चित निदान रोगी देखभाल विकल्पों और संचरण जोखिमों का आकलन करने में महत्वपूर्ण है। सेरेब्रोस्पाइनल फ्लुइड (सीएसएफ) और नाक ब्रश करने वाले नमूनों के वास्तविक समय के कम्पन-प्रेरित रूपांतरण (आरटी-क्विक) परीक्षण सीजेडी को गैर-सीजेडी स्थितियों से अलग करने में मूल्यवान हैं, लेकिन 2.5 से 5 दिनों की आवश्यकता है। यहाँ, एक सुधारित आरटी-क्विक परीक्षण का वर्णन किया गया है, जिसने बेहतर विश्लेषणात्मक संवेदनशीलता के साथ 4 से 14 घंटों के भीतर सकारात्मक सीएसएफ नमूनों की पहचान की। इसके अलावा, 11 सीजेडी रोगियों के विश्लेषण से पता चला कि जबकि 7 पूर्व की स्थितियों का उपयोग करके आरटी-क्विक सकारात्मक थे, 10 नए परीक्षण का उपयोग करके सकारात्मक थे। इन और आगे के विश्लेषणों में, छिटपुट सीजेडी रोगियों से 48 में से कुल 46 सीएसएफ नमूने सकारात्मक थे, जबकि सभी 39 गैर-सीजेडी रोगियों ने नकारात्मक थे, 95. 8% नैदानिक संवेदनशीलता और 100% विशिष्टता प्रदान करते हैं। दूसरी पीढ़ी के आरटी-क्विक परीक्षण ने सीजेडी रोगियों के सीएसएफ नमूनों में प्रियन बीज का पता लगाने की गति और संवेदनशीलता में उल्लेखनीय सुधार किया। इससे शीघ्र और सटीक पूर्व मृत्यु सीजेडी निदान की संभावनाएं बढ़नी चाहिए। महत्वपूर्ण विभिन्न न्यूरोडिजेनेरेटिव प्रोटीन मिसफोल्डिंग रोगों से निपटने में एक लंबे समय से चली आ रही समस्या है, जल्दी और सटीक निदान। यह मुद्दा विशेष रूप से मानव प्रियन रोगों के साथ महत्वपूर्ण है, जैसे कि सीजेडी, क्योंकि प्रियन घातक, संचरण योग्य और असामान्य रूप से विषाक्तता के प्रतिरोधी हैं। हाल ही में विकसित आरटी-क्विक परीक्षण मानव सेरेब्रोस्पाइनल द्रव में सीजेडी के अत्यधिक संवेदनशील और विशिष्ट पता लगाने की अनुमति देता है और इसे एक प्रमुख नैदानिक उपकरण के रूप में व्यापक रूप से लागू किया जा रहा है। हालांकि, वर्तमान में लागू होने पर, आरटी-क्विक 2.5 से 5 दिन लेता है और सीजेडी के 11 से 23% मामलों को याद करता है। अब हमने मानव सीएसएफ के आरटी-क्विक विश्लेषण में उल्लेखनीय सुधार किया है, जिससे सीजेडी और गैर-सीजेडी रोगियों को बढ़ाई गई संवेदनशीलता के साथ दिनों के बजाय घंटों के मामले में भेदभाव किया जा सकता है। इन सुधारों से सीजेडी के लिए बहुत तेज, अधिक सटीक और व्यावहारिक परीक्षण की अनुमति मिलनी चाहिए। व्यापक रूप से, हमारा अध्ययन गलत तरीके से मुड़े हुए प्रोटीन एग्रीगेट्स के लिए परीक्षणों के लिए एक प्रोटोटाइप प्रदान करता है जो कई महत्वपूर्ण एमाइलॉइड रोगों का कारण बनता है, जैसे अल्जाइमर, पार्किंसंस और टॉओपैथी।

3078550

लिगैंड-टॉक्सिन कीमरे के साथ उपचार के लिए कुछ न्यूओप्लास्टिक सेल लाइनों के सामान्य प्रतिरोध को कीमरे-रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स के एंडोसाइटोसिस के बाद lysosomal अपटेक और अपघटन की एक बढ़ी हुई दर के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है। चूंकि फॉस्फोइनोसाइटिड 3-किनेज (पीएल 3-किनेज) गतिविधि को इंट्रासेल्युलर तस्करी में भूमिका निभाने के लिए जाना जाता है, विशेष रूप से एंडोसोम से लिजोसोम तक, हमने परिकल्पना की कि पीएल 3-किनेज अवरोधक, वर्टमैनिन के लिए कोशिकाओं को सह-प्रदर्शित करने से लिगैंड-टॉक्सिन कीमरे की साइटोटॉक्सिसिटी बढ़ सकती है। विधि इन विट्रो में, पांच रिसेप्टर निर्देशित- विष के चीमर्स (bFGF-SAP, bFGF-PE, aFGF-PE, HBEGF-SAP, bFGF-gelonin) और एक इम्यूनोटॉक्सिन (11A8-SAP) की साइटोटॉक्सिसिटी की जांच इस Pl 3- किनेज अवरोधक की उपस्थिति या अनुपस्थिति में मानव न्यूओप्लास्टिक सेल लाइनों के पैनल के खिलाफ की गई थीः SK- MEL- 5 (मेलानोमा), PA- 1 (ओवरी टेरैटोकार्सिनोमा), DU145 (प्रोस्टेटिक कार्सिनोमा) और MCF- 7 (स्तन कार्सिनोमा) । इन विवो, वर्टमैनिन (1 या 2 मिलीग्राम/किग्रा आईपी) के संयोजन वाले उपचार पद्धति की ट्यूमर विरोधी गतिविधि और bFGF-SAP (10 माइक्रोग्राम/किग्रा आईवी) एफएसएलसी मुरिन फाइब्रोसार्कोमा के साथ प्रत्यारोपित C3H/ HeN चूहों में 4 सप्ताह के लिए सप्ताह में एक बार प्रत्येक एजेंट के अकेले प्रशासन की तुलना में मूल्यांकन किया गया था। परिणाम Pl 3- किनेज अवरोध (1-10 माइक्रोएम) के लिए रिपोर्ट की गई की से अधिक एकाग्रता पर, सपोरीन या गेलोनिन चिमेरेस के साथ संयोजन में वर्टमैनिन ने साइटोटॉक्सिसिटी बढ़ाई, लेकिन Pseudomonas एक्सोटॉक्सिन चिमेरेस के साथ संयोजन में उप-अतिरिक्त साइटोटॉक्सिसिटी का उत्पादन किया। जब कम नैनोमोलर सांद्रता में चयनशील के लिए Pl 3- किनेज अवरोध (5-100 nM) पर प्रभाव के लिए जांच की गई थी एक रिसेप्टर निर्देशित-विषाक्तता chimera, wortmannin नाटकीय रूप से तीन चार सेल लाइनों में bFGF-SAP cytotoxicity बढ़ाया. हालांकि, एक अलग Pl 3- किनेज अवरोधक, LY294002 (Ki लगभग 1 microM), bFGF-SAP को बढ़ाने में विफल रहा। जब चूहों को दिया गया, तो वर्टमैनिन के साथ बीएफजीएफ- एसएपी के संयोजन से ट्यूमर वॉल्यूम में एक महत्वपूर्ण कमी आई, जो कि वाहन- उपचारित नियंत्रणों की तुलना में चूहों में नहीं देखी गई थी, जिन्हें अकेले किसी भी एजेंट के साथ इलाज किया गया था। निष्कर्ष एक साथ लिया गया, इन परिणामों से पता चलता है कि हालांकि वर्टमैनिन कुछ रिसेप्टर-निर्देशित किमरे की साइटोटॉक्सिक प्रभावशीलता को बढ़ाता है, एक वैकल्पिक मार्ग के माध्यम से पॉटेंशिएशन हो सकता है जिसमें Pl 3- किनेज इनहिबिशन शामिल नहीं है।

3083927

हम एक मॉडल का प्रस्ताव करते हैं जिसमें क्रोनिक तनाव ग्लूकोकोर्टिकोइड रिसेप्टर प्रतिरोध (जीसीआर) में परिणाम देता है, जो बदले में, सूजन प्रतिक्रिया को कम करने में विफलता का परिणाम देता है। यहाँ हम दो वायरल-चुनौती अध्ययनों में मॉडल का परीक्षण करते हैं। अध्ययन 1 में, हमने 276 स्वस्थ वयस्क स्वयंसेवकों में चुनौती वायरस, आयु, बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई), मौसम, जाति, लिंग, शिक्षा और वायरस प्रकार के लिए आधारभूत एंटीबॉडी सहित तनावपूर्ण जीवन घटनाओं, जीसीआर और नियंत्रण चर का मूल्यांकन किया। बाद में स्वयंसेवकों को संगरोध में रखा गया, दो राइनोवायरस में से एक के संपर्क में लाया गया, और वायरल अलगाव और सामान्य सर्दी के संकेतों/लक्षणों के आकलन के लिए नाक धोने के साथ 5 दिनों के लिए उनका पालन किया गया। अध्ययन 2 में, हमने 79 व्यक्तियों में एक ही नियंत्रण चर और जीसीआर का मूल्यांकन किया, जिन्हें बाद में एक राइनोवायरस के संपर्क में लाया गया था और स्थानीय (नाक के स्राव में) प्रोइन्फ्लेमेटरी साइटोकिन्स (IL-1β, TNF-α, और IL-6) के उत्पादन के लिए वायरल चुनौती के बाद 5 दिनों के लिए निगरानी की गई थी। अध्ययन 1: नियंत्रण चरों को सह-विभाजित करने के बाद, जिन लोगों ने हाल ही में दीर्घकालिक धमकी देने वाले तनावपूर्ण अनुभव का प्रदर्शन किया था, उन्होंने जीसीआर का प्रदर्शन किया; और जीसीआर वाले लोगों को बाद में सर्दी होने का अधिक जोखिम था। अध्ययन 2: अध्ययन 1 में उपयोग किए गए समान नियंत्रणों के साथ, अधिक जीसीआर ने संक्रमित व्यक्तियों के बीच अधिक स्थानीय प्रोइन्फ्लेमेटरी साइटोकिन्स के उत्पादन की भविष्यवाणी की। ये आंकड़े एक मॉडल के लिए समर्थन प्रदान करते हैं जो सुझाव देता है कि लंबे समय तक तनाव के परिणामस्वरूप जीसीआर होता है, जो बदले में, सूजन के उचित विनियमन में हस्तक्षेप करता है। चूंकि सूजन कई प्रकार की बीमारियों की शुरुआत और प्रगति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है, इसलिए इस मॉडल के स्वास्थ्य में तनाव की भूमिका को समझने के लिए व्यापक प्रभाव हो सकते हैं।

3085264

मस्तिष्क में, ग्लूटामेटरजिक न्यूरोट्रांसमिशन मुख्य रूप से नाट्रोप्लस- आश्रित ग्लूटामेट ट्रांसपोर्टरों GLT- 1 और GLAST के माध्यम से एस्ट्रोसाइट्स में सिनाप्टिकली रिलीज़ ग्लूटामेट के तेजी से अवशोषण और एंजाइम ग्लूटामाइन सिंथेस (जीएस) द्वारा ग्लूटामाइन में इसके बाद के रूपांतरण द्वारा समाप्त हो जाता है। आज तक, कई कारकों की पहचान की गई है जो ग्लूटामेट ट्रांसपोर्टर के पोस्ट- ट्रांसलेशनल संशोधन द्वारा ग्लूटामेट अपटेक्शन को तेजी से बदलते हैं। ग्लियाल ग्लूटामेट ट्रांसपोर्टर और जीएस की अभिव्यक्ति को प्रभावित करने वाली एकमात्र स्थिति न्यूरॉन्स के साथ ग्लिया की सहसंस्कृति है। अब हम यह प्रदर्शित करते हैं कि न्यूरॉन्स पिट्यूटरी एडेनिलेट साइक्लास-एक्टिवेटिंग पॉलीपेप्टाइड (पीएसीएपी) के माध्यम से ग्लियाल ग्लूटामेट टर्नओवर को नियंत्रित करते हैं। सेरेब्रल कॉर्टेक्स में पीएसीएपी न्यूरॉन्स द्वारा संश्लेषित किया जाता है और ग्लूटामेट टर्नओवर में शामिल एस्ट्रोग्लिया की उप-जनसंख्या पर कार्य करता है। पीएसीएपी के लिए एस्ट्रोग्लिया के संपर्क में जीएलटी-1, ग्लास्ट और जीएस की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देकर [(3) एच] ग्लूटामेट के अधिकतम वेग में वृद्धि हुई। इसके अलावा, ग्लियाल ग्लूटामेट ट्रांसपोर्टर अभिव्यक्ति पर न्यूरॉन- कंडीशनेबल माध्यम के उत्तेजक प्रभाव PACAP- निष्क्रिय करने वाले एंटीबॉडी या PACAP रिसेप्टर विरोधी PACAP 6-38 की उपस्थिति में कम हो गए थे। PACAP के विपरीत, वासोएक्टिव आंत पेप्टाइड ने ग्लूटामेट ट्रांसपोर्टर अभिव्यक्ति को केवल स्पष्ट रूप से उच्च सांद्रता पर बढ़ावा दिया, यह सुझाव देते हुए कि PACAP PAC1 रिसेप्टर्स के माध्यम से ग्लियाल ग्लूटामेट टर्नओवर पर अपने प्रभाव डालता है। यद्यपि पीएसी 1 रिसेप्टर-निर्भर प्रोटीन किनेज ए (पीकेए) का सक्रियण ग्लास्ट की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देने के लिए पर्याप्त था, लेकिन जीएलटी- 1 अभिव्यक्ति को इष्टतम रूप से बढ़ावा देने के लिए पीकेए और प्रोटीन किनेज सी (पीकेसी) दोनों का सक्रियण आवश्यक था। विभिन्न PAC1 रिसेप्टर आइसोफॉर्म के अस्तित्व को देखते हुए जो PKA और PKC को अलग-अलग स्तरों पर सक्रिय करते हैं, ये निष्कर्ष एक जटिल तंत्र की ओर इशारा करते हैं जिसके द्वारा PACAP ग्लियाल ग्लूटामेट परिवहन और चयापचय को नियंत्रित करता है। इन नियामक तंत्रों की गड़बड़ी ग्लूटामेट से जुड़े न्यूरोलॉजिकल और मनोवैज्ञानिक विकारों के लिए एक प्रमुख कारण का प्रतिनिधित्व कर सकती है।

3090454

93 एलोट्रान्सप्लांट प्राप्तकर्ताओं में, दिन 80 और 365 पर मेरुदंड बी- कोशिका पूर्ववर्ती की संख्या परिसंचारी बी कोशिकाओं की गिनती के साथ सहसंबद्ध थी, यह सुझाव देते हुए कि प्रत्यारोपण के बाद बी- कोशिका की कमी कम से कम आंशिक रूप से अपर्याप्त बी लिम्फोपोइसिस के कारण है। बी लिम्फोपोएसिस को प्रभावित करने वाले कारकों का मूल्यांकन किया गया। तीव्र ग्रेड 0 से 1 तीव्र ग्रेड GVHD के रोगियों की तुलना में ग्रेड 2 से 4 तीव्र ग्राफ्ट- वर्सेस- होस्ट रोग (GVHD) के रोगियों में दिन 30 और 80 पर मेरु बी- सेल पूर्ववर्ती की संख्या कम से कम 4 गुना कम थी। 365वें दिन बी-सेल पूर्ववर्ती की संख्या 18 गुना कम थी, जो कि जीवीएचडी के बिना या सीमित जीवीएचडी वाले रोगियों की तुलना में व्यापक जीवीएचडी वाले रोगियों में थी। बी-सेल पूर्ववर्ती की संख्या CD34 कोशिका की खुराक, प्रत्यारोपण के प्रकार (मस्तिष्क बनाम रक्त स्टेम कोशिकाओं), दाता की आयु या रोगी की आयु से संबंधित नहीं थी। यह निष्कर्ष निकाला गया कि प्रत्यारोपण के बाद बी-सेल की कमी आंशिक रूप से जीवीएचडी द्वारा बी लिम्फोपोइएसिस के निषेध और/या उसके उपचार के कारण होती है।

3093512

AIM परिधीय धमनी रोग (पीएडी) एक संवहनी रोग है जो परिधीय परिसंचरण को प्रभावित करता है। हाल ही में, जीनोम-व्यापी संघ अध्ययनों ने ADAMTS7 (थ्रोम्बोस्पोंडिन मोटिफ 7 के साथ एक विघटन और मेटलोप्रोटेज) में एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (एसएनपी) और एथेरोस्क्लेरोसिस के बीच एक संबंध का खुलासा किया। इस अध्ययन में, हमने परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं (पीबीएमसी) में एडीएएमटीएस7 अभिव्यक्ति और पीएडी के साथ तुर्की रोगियों के एक नमूने में एडीएएमटीएस7 आरएस1994016 और आरएस3825807 बहुरूपता की आवृत्ति का निर्धारण करने और पीएडी के विकास के साथ मैट्रिक्स मेटलप्रोटीनैस (एमएमपी) के स्तर के संबंध का मूल्यांकन करने का लक्ष्य रखा। इस केस- कंट्रोल अध्ययन में, ADAMTS7 mRNA और प्रोटीन अभिव्यक्ति को क्रमशः रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन क्वांटिटेटिव रीयल-टाइम पॉलीमरेज़ चेन रिएक्शन (RT-qPCR) और वेस्टर्न ब्लोट का उपयोग करके निर्धारित किया गया था, और ADAMTS7 में rs1994016 और rs3825807 वेरिएंट को 115 PAD रोगियों और 116 स्वस्थ नियंत्रणों में वास्तविक समय PCR द्वारा निर्धारित किया गया था। मल्टीप्लेक्स इम्यूनोएसे सिस्टम का उपयोग करके नौ एमएमपी के प्लाज्मा स्तर निर्धारित किए गए थे। परिणाम PAD रोगियों में नियंत्रणों की तुलना में ADAMTS7 mRNA का स्तर काफी अधिक था (t=-2.75, P=.007) । पीएडी रोगियों और नियंत्रणों (पी>.05) के बीच rs1994016 और rs3825807 की आवृत्तियों में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था। पीएडी रोगियों में, सीसी जीनोटाइप rs1994016 (t=- 2.31, P=- 0.026) और टीटी जीनोटाइप rs3825807 (t=- 2. 23, P=- 0.032) के लिए ADAMTS7 एमआरएनए के स्तर में महत्वपूर्ण वृद्धि हुई थी। इसके अलावा, एमएमपी- 1, एमएमपी- 3, एमएमपी- 7, एमएमपी- 10, एमएमपी- 12, और एमएमपी- 13 के प्लाज्मा स्तर पीएडी रोगियों में नियंत्रणों की तुलना में काफी अधिक थे (पी<.05) । निष्कर्ष यह पीएडी और एडैम्स7 अभिव्यक्ति के बीच संबंध और पीएडी के विकास पर rs1994016 और rs3825807 वेरिएंट के प्रभाव की पहली रिपोर्ट है। ADAMTS7 पीएडी के विकास से जुड़ा हो सकता है।

3098821

डीएनए मेथिलेशन के पूरे जीनोम विश्लेषण के लिए एक विश्वसनीय विधि विकसित करना। सामग्री और विधियाँ डीएनए मेथिलिशन के जीनोम-स्केल विश्लेषण में मिथाइल-सीपीजी-बाध्यकारी प्रोटीन का उपयोग करके संवर्धन जैसे आत्मीयता-आधारित दृष्टिकोण शामिल हैं। इनमें से एक विधि, मेथिलेटेड-सीपीजी द्वीप रिकवरी परख (एमआईआरए), सीपीजी-मेथिलेटेड डीएनए के लिए एमबीडी2बी-एमबीडी3एल1 परिसर की उच्च आत्मीयता पर आधारित है। यहाँ हम MIRA का विस्तृत विवरण देते हैं और इसे अगली पीढ़ी के अनुक्रमण प्लेटफार्मों (MIRA-seq) के साथ जोड़ते हैं। परिणाम हमने MIRA-seq के प्रदर्शन का मूल्यांकन किया और डेटा की तुलना पूरे जीनोम बिस्ल्फाइट अनुक्रमण के साथ की। निष्कर्ष मिरा-सेक सीपीजी-समृद्ध जीनोमिक क्षेत्रों में डीएनए मेथिलिकेशन अंतर को स्कोर करने के लिए एक विश्वसनीय, जीनोम-स्केल डीएनए मेथिलिकेशन विश्लेषण मंच है। यह विधि प्राइमर या जांच डिजाइन द्वारा सीमित नहीं है और लागत प्रभावी है।

3107733

पेरोक्सीसोम लंबे समय से स्तनधारी कोशिकाओं में विभिन्न चयापचय गतिविधियों को विनियमित करने में केंद्रीय भूमिका निभाने के लिए स्थापित किया गया है। ये अंगिकाएं लिपिड और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के चयापचय को नियंत्रित करने के लिए माइटोकॉन्ड्रिया के साथ मिलकर कार्य करती हैं। हालांकि, जबकि माइटोकॉन्ड्रिया एंटीवायरल सिग्नल ट्रांसडक्शन के एक महत्वपूर्ण स्थल के रूप में उभरा है, प्रतिरक्षा रक्षा में पेरोक्सीसोम की भूमिका अज्ञात है। यहाँ, हम रिपोर्ट करते हैं कि RIG-I-जैसे रिसेप्टर (RLR) अनुकूलक प्रोटीन MAVS पेरोक्सीसोम और माइटोकॉन्ड्रिया पर स्थित है। हमने पाया कि पेरोक्सीसोमल और माइटोकॉन्ड्रियल एमएवीएस एक एंटीवायरल सेलुलर स्थिति बनाने के लिए क्रमिक रूप से कार्य करते हैं। वायरल संक्रमण के बाद, पेरोक्सीसोमल एमएवीएस रक्षा कारकों की इंटरफेरॉन-स्वतंत्र त्वरित अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है जो अल्पकालिक सुरक्षा प्रदान करता है, जबकि माइटोकॉन्ड्रियल एमएवीएस देरी वाले गतिशीलता के साथ इंटरफेरॉन-निर्भर सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करता है, जो एंटीवायरल प्रतिक्रिया को बढ़ाता और स्थिर करता है। इंटरफेरॉन नियामक कारक IRF1 पेरोक्सीसोम से MAVS- निर्भर सिग्नलिंग को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इन परिणामों से यह स्थापित होता है कि पेरोक्सीसोम एंटीवायरल सिग्नल ट्रांसडक्शन का एक महत्वपूर्ण स्थान है।

3113630

अटाक्सिया टेलेंजिटेशिया एक न्यूरोडिजेनेरेटिव बीमारी है जो एटीएम जीन के उत्परिवर्तन के कारण होती है। यहां हम रिपोर्ट करते हैं कि एटाक्सिया टेलेंजिटेशिया म्यूटेटेड (एटीएम) की कमी न्यूरॉन्स में हिस्टोन डेसेटिलेज़ 4 (एचडीएसी 4) के परमाणु संचय का कारण बनती है और न्यूरोडिजेनेरेशन को बढ़ावा देती है। परमाणु HDAC4 क्रोमैटिन के साथ-साथ मायोसाइट एन्हांसर फैक्टर 2A (MEF2A) और cAMP- प्रतिक्रियाशील तत्व बाध्यकारी प्रोटीन (CREB) से बंधता है, जिससे हिस्टोन deacetylation और न्यूरोनल जीन अभिव्यक्ति में परिवर्तन होता है। एचडीएसी4 गतिविधि या इसके परमाणु संचय को अवरुद्ध करने से इन न्यूरोडिजेनेरेटिव परिवर्तनों को कुंद किया जाता है और एटीएम-कमतर चूहों की कई व्यवहार संबंधी असामान्यताओं को बचाया जाता है। हालांकि, न्यूरोडिजेनेरेशन के पूर्ण बचाव के लिए साइटोप्लाज्म में एचडीएसी4 की उपस्थिति की भी आवश्यकता होती है, जो सुझाव देता है कि एटाक्सिया टेलेंजिटेशिया फेनोटाइप साइटोप्लाज्मिक एचडीएसी4 के नुकसान के साथ-साथ इसके परमाणु संचय से दोनों का परिणाम है। साइटोप्लाज्मिक बने रहने के लिए, एचडीएसी 4 को फॉस्फोरिलाइज किया जाना चाहिए। एचडीएसी4 फॉस्फेटस, प्रोटीन फॉस्फेटस 2ए (पीपी2ए) की गतिविधि एटीएम-मध्यस्थ फॉस्फोरिलेशन द्वारा डाउनरेगुलेट की जाती है। एटीएम की कमी में, बढ़ी हुई पीपी 2 ए गतिविधि एचडीएसी 4 डीफॉस्फोरिलाइजेशन और एचडीएसी 4 के परमाणु संचय की ओर ले जाती है। हमारे परिणाम एटाक्सिया टेलेंजिटेशिया न्यूरोडिजेनेरेशन की ओर ले जाने वाली घटनाओं में एचडीएसी4 के सेलुलर स्थानीयकरण की एक महत्वपूर्ण भूमिका को परिभाषित करते हैं।

3118719

ई-कैडेरिन को सबसे अच्छा रूप से चिपकाया जाता है जंक्शन प्रोटीन, जो समरूप बातचीत के माध्यम से उपकला अवरोध समारोह के रखरखाव में योगदान देता है। उपकला कोशिकाओं में, ई-कैडेरिन की साइटोप्लाज्मिक पूंछ कैटेनिन्स के साथ एक गतिशील परिसर बनाती है और कई इंट्रासेल्युलर सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्गों को नियंत्रित करती है, जिसमें Wnt/β-catenin, PI3K/Akt, Rho GTPase और NF-κB सिग्नलिंग शामिल हैं। हाल ही में हुई प्रगति से इस आसंजन अणु के लिए मोनोन्यूक्लियर फागोसाइट कार्यों में एक नई और महत्वपूर्ण भूमिका का पता चला है। ई- काडेरिन लैंगरहान्स कोशिकाओं की परिपक्वता और प्रवास को नियंत्रित करता है और इसकी लिगाइजेशन अस्थि मज्जा- व्युत्पन्न डेंड्रिक कोशिकाओं (डीसी) में एक सहिष्णुता अवस्था को प्रेरित करने से रोकती है। इस संबंध में, β-कैटेनिन की कार्यक्षमता डीसी के प्रतिरक्षा और सहिष्णुता के बीच संतुलन निर्धारित करने में महत्वपूर्ण हो सकती है in vitro और in vivo. वैकल्पिक रूप से सक्रिय मैक्रोफेज और ऑस्टियोक्लास्ट का संलयन भी ई-कैडेरिन पर निर्भर है। इसके अतिरिक्त, ई- काडेरीन लिगैंड्स सीडी103 और केएलआरजी1 डीसी, टी और एनके- कोशिका उपसमूहों पर व्यक्त होते हैं और ई- काडेरीन-प्रकटीकरण करने वाले डीसी और मैक्रोफेज के साथ उनकी बातचीत में योगदान करते हैं। यहाँ हम प्रतिरक्षा प्रणाली के इन केंद्रीय ऑर्केस्ट्रेटरों में ई-कैडेरिन अभिव्यक्ति के विनियमन, कार्य और निहितार्थों पर चर्चा करते हैं।

3127341

ग्लूकागॉन-जैसे पेप्टाइड- 1 रिसेप्टर (जीएलपी- 1 आर) इंसुलिन स्राव का एक प्रमुख शारीरिक नियामक है और टाइप II मधुमेह के उपचार के लिए एक प्रमुख चिकित्सीय लक्ष्य है। हालांकि, जीएलपी-१ आर फ़ंक्शन का विनियमन कई अंतःजनित पेप्टाइड्स के साथ जटिल है जो रिसेप्टर के साथ बातचीत करते हैं, जिसमें जीएलपी-१ के पूर्ण-लंबाई (1-37) और ट्रंक (7-37) रूप शामिल हैं जो एमिडेटेड रूप (जीएलपी-१ (१) -१३६ एनएच२ और जीएलपी-१ (३) -३६ एनएच२) और संबंधित पेप्टाइड ऑक्सीन्टोमोडुलिन में मौजूद हो सकते हैं। इसके अतिरिक्त, GLP-1R में एक्सोजेनस एगोनिस्ट होते हैं, जिनमें एक्सेंडिन- 4, और एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर, यौगिक 2 (6,7-डिक्लोरो-2-मिथाइलसल्फोनील- 3-टर्ट-ब्यूटीलामिनोक्विनोक्सालिन) शामिल हैं। इस लिगैंड-रिसेप्टर प्रणाली की जटिलता कई एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (एसएनपी) की उपस्थिति से और बढ़ जाती है जो रिसेप्टर में वितरित होते हैं। हमने 10 जीएलपी-1आर एसएनपी की जांच की है, जो तीन शारीरिक रूप से प्रासंगिक सिग्नलिंग मार्गों (सीएएमपी संचय, एक्सट्रासेल्युलर सिग्नल-रेगुलेटेड किनेज 1/2 फॉस्फोरिलेशन, और इंट्रासेल्युलर सीए 2+ जुटाने) में विशेषता थी; लिगैंड बाइंडिंग और सेल सतह रिसेप्टर अभिव्यक्ति भी निर्धारित की गई थी। हम कई एसएनपी के लिए लिगैंड- और पथ-विशिष्ट प्रभाव दोनों का प्रदर्शन करते हैं, जिसमें सबसे नाटकीय प्रभाव मेट 149 रिसेप्टर संस्करण के लिए देखा गया है। Met149 के रूप में, पेप्टाइड- प्रेरित प्रतिक्रियाओं का चयनात्मक नुकसान सभी मार्गों में देखा गया, लेकिन छोटे अणु यौगिक 2 के लिए प्रतिक्रिया का संरक्षण। इसके विपरीत, Cys333 संस्करण में, पेप्टाइड प्रतिक्रियाएं संरक्षित थीं लेकिन यौगिक 2 के लिए कमजोर प्रतिक्रिया थी। उल्लेखनीय रूप से, मेट149 रिसेप्टर संस्करण में पेप्टाइड फ़ंक्शन का नुकसान कंपाउंड 2 द्वारा एलोस्टेरिक रूप से बचाया जा सकता है, जो सिद्धांत का प्रमाण प्रदान करता है कि एलोस्टेरिक दवाओं का उपयोग इस प्रकार के फ़ंक्शन के नुकसान वाले रोगियों के इलाज के लिए किया जा सकता है।

3150030

हमने वैश्विक स्तर पर सीरम 25 ((OH) D स्थिति पर क्रॉस-सेक्शनल अध्ययनों का मेटा-विश्लेषण किया। सीरम 25 ((OH) D का स्तर औसतन 54 nmol/l था, जो पुरुषों की तुलना में महिलाओं में अधिक था, और गैर-कैकेशियंस की तुलना में काकेशियंस में अधिक था। अक्षांश के साथ सीरम 25 ((OH) D स्तर में कोई परिवर्तन नहीं हुआ। विटामिन डी की कमी व्यापक थी। हमने दुनिया भर में मूल निवासी विषयों में विटामिन डी की स्थिति (सिरम 25-हाइड्रॉक्सी-विटामिन डी [25(ओएच) डी के रूप में व्यक्त) का अध्ययन किया। मेटा-विश्लेषण और मेटा-रिग्रेशन अध्ययनों की रिपोर्टिंग 25 ((OH) D स्वस्थ विषयों में पबमेड, एम्बैस और वेब ऑफ साइंस से प्राप्त शब्द सीरम, 25-हाइड्रॉक्सी-विटामिन डी, कोलेकैल्सिफेरॉल और मानव का उपयोग करते हुए। इसमें कुल 394 अध्ययन शामिल थे। 25 ((OH) D का औसत स्तर 54 nmol/ l (95% CI: 52-57 nmol/ l) था। महिलाओं में पुरुषों की तुलना में 25 ओएचडी का स्तर काफी अधिक था और काकेशियानों में गैर-काकेशियानों की तुलना में उच्च स्तर था। 25< 15 वर्ष की आयु के व्यक्तियों में ओएचडी का स्तर युवा व्यक्तियों की तुलना में अधिक था। अक्षांश के साथ 25.. ओएच. डी में कोई महत्वपूर्ण कमी नहीं आई (वृत्त का ढलान -0.03 ± 0.12 एनमोल/ एल प्रति भूमध्य रेखा के उत्तर या दक्षिण अक्षांश, पी = 0.8) । श्वेत लोगों के लिए अक्षांश के साथ एक महत्वपूर्ण गिरावट थी (−0.69 ± 0.30 nmol/l प्रति डिग्री, p = 0.02), लेकिन गैर-श्वेतों के लिए नहीं (0.03 ± 0.39 nmol/l प्रति डिग्री, p = 0.14) । आयु, लिंग और जातीयता के लिए समायोजन के बाद, 25 ((OH) D और अक्षांश (−0.29 ± 0.24 nmol/l प्रति डिग्री, p = 0.23) के बीच कोई समग्र सहसंबंध मौजूद नहीं था। 25 ((OH) D पर अक्षांश का कोई समग्र प्रभाव नहीं था। हालांकि, अलग-अलग विश्लेषणों में 25 ((OH) D काकेशियंस में अक्षांश के साथ कम हुआ लेकिन गैर-काकेशियंस में नहीं। प्रस्तावित सीमा स्तरों की तुलना में व्यापक वैश्विक विटामिन डी की कमी थी।

3153673

अंतःजनित छोटे अणु चयापचय जो पशु दीर्घायु को नियंत्रित करते हैं, स्वास्थ्य और जीवन काल को प्रभावित करने के लिए एक नए साधन के रूप में उभर रहे हैं। सी. एलेगन्स में, पित्त एसिड जैसे स्टेरॉयड जिसे डाफैक्रोनिक एसिड (डीए) कहा जाता है, संरक्षित परमाणु हार्मोन रिसेप्टर डीएएफ -12 के माध्यम से विकासात्मक समय और दीर्घायु को नियंत्रित करते हैं, जो स्तनधारियों के स्टेरॉल-नियंत्रित रिसेप्टर एलएक्सआर और एफएक्सआर का एक समकक्ष है। चयापचय आनुवंशिकी, द्रव्यमान स्पेक्ट्रोमेट्री और जैव रासायनिक दृष्टिकोणों का उपयोग करते हुए, हम डीए बायोसिंथेसिस में नई गतिविधियों की पहचान करते हैं और एक विकासवादी संरक्षित लघु श्रृंखला निर्जलीकरण, डीएचएस -16 को एक उपन्यास 3-हाइड्रॉक्सीस्टेरॉइड निर्जलीकरण के रूप में वर्णित करते हैं। डीए उत्पादन के विनियमन के माध्यम से, डीएचएस -16 गोनाड से संकेतों के जवाब में दीर्घायु को नियंत्रित करने वाली डीएएफ -12 गतिविधि को नियंत्रित करता है। सी. एलेगन्स पित्त एसिड बायोसिंथेटिक मार्गों के हमारे स्पष्टीकरण से उपन्यास लिगैंड्स की संभावना के साथ-साथ अन्य जानवरों के लिए जीवरासायनिक संरक्षण की संभावना का पता चलता है, जो मेटाज़ोआन्स में दीर्घायु में हेरफेर के लिए नए लक्ष्यों को उजागर कर सकता है।

3154880

राइबोन्यूक्लियोप्रोटीन कॉम्प्लेक्स जिसमें अर्गोनाइट जैसे प्रोटीन और छोटे नियामक आरएनए होते हैं, जो जैविक प्रक्रियाओं की एक विस्तृत श्रृंखला में कार्य करते हैं। इनमें से कई छोटे नियामक आरएनए न्यूक्लियस के भीतर आंशिक रूप से कार्य करने की भविष्यवाणी की जाती है। हमने कैनोरहाबिडिटिस एलेगन्स के नाभिकों में आरएनए हस्तक्षेप (आरएनएआई) के लिए आवश्यक कारकों की पहचान करने के लिए एक आनुवंशिक स्क्रीन का संचालन किया और आरजीएन प्रोटीन एनआरडीई -3 की पहचान की। छोटे हस्तक्षेप करने वाले आरएनए (siRNAs) की अनुपस्थिति में, एनआरडीई- 3 साइटोप्लाज्म में रहता है। एनआरडीई- 3 साइटोप्लाज्म में मैसेंजर आरएनए टेम्पलेट्स पर कार्य करने वाले आरएनए-निर्भर आरएनए पॉलीमेराज़ द्वारा उत्पन्न siRNAs को बांधता है और नाभिक में पुनः वितरित करता है। एनआरडीई-3 के परमाणु पुनर्वितरण के लिए एक कार्यात्मक परमाणु स्थानीयकरण संकेत की आवश्यकता होती है, परमाणु आरएनएआई के लिए आवश्यक है, और परमाणु-स्थानीय नवजात प्रतिलेखों के साथ एनआरडीई-3 संघ में परिणाम होता है। इस प्रकार, विशिष्ट अर्गोनॉट प्रोटीन जीन अभिव्यक्ति को विनियमित करने के लिए विशिष्ट सेल्युलर डिब्बों में छोटे नियामक आरएनए के विशिष्ट वर्गों को परिवहन कर सकते हैं।

3155374

प्लाज्मा झिल्ली और साइटोस्केलेटन के बीच संबंध कोशिका के कार्यों को परिभाषित करता है जैसे कोशिका का आकार, कोशिका प्रक्रियाओं का गठन, कोशिका की गति और एंडोसाइटोसिस। यहाँ हम ऑप्टिकल पिन्सेट्स टेदर फोर्स माप का उपयोग करते हैं और यह दिखाते हैं कि प्लाज्मा झिल्ली फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 4,5-बिस्फोस्फेट (पीआईपी 2) एक दूसरे दूत के रूप में कार्य करता है जो साइटोस्केलेटन और प्लाज्मा झिल्ली के बीच आसंजन ऊर्जा को नियंत्रित करता है। रिसेप्टर उत्तेजना जो पीआईपी 2 को हाइड्रोलाइज करती है, आसंजन ऊर्जा को कम करती है, एक प्रक्रिया जो पीआईपी 2 को अलग करने वाले पीएच डोमेन को व्यक्त करके या प्लाज्मा झिल्ली में 5 -पीआईपी 2-फॉस्फेटस को लक्षित करके पीआईपी 2 प्लाज्मा झिल्ली एकाग्रता को कम करने के लिए नकल की जा सकती है। हमारे अध्ययन से पता चलता है कि प्लाज्मा झिल्ली पीआईपी 2 गतिशील झिल्ली कार्यों और कोशिका आकार को नियंत्रित करता है, स्थानीय रूप से एक्टिन-आधारित कॉर्टिकल साइटोस्केलेटन और प्लाज्मा झिल्ली के बीच आसंजन को बढ़ाकर और कम करके।

3155731

टी कोशिकाएं संक्रमण और कैंसर से सुरक्षा में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। यद्यपि शरीर के चारों ओर स्मृति टी कोशिकाओं की तस्करी प्रतिरक्षा सुरक्षा प्रदान करने की उनकी क्षमता का अभिन्न अंग है, अध्ययनों से पता चला है कि कुछ स्मृति टी कोशिकाओं की विशिष्ट ऊतक-निवासी उपसमूहों में विशेषज्ञता मेजबान को बढ़ी हुई क्षेत्रीय प्रतिरक्षा देती है। हाल के वर्षों में, ऊतक-निवासी टी कोशिका विकास और कार्य की हमारी समझ में काफी प्रगति हुई है, जो बढ़ी हुई सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा के लिए तंत्र का खुलासा करती है, जिसमें तर्कसंगत वैक्सीन डिजाइन को प्रभावित करने की क्षमता है। इस समीक्षा में इस क्षेत्र में प्रमुख प्रगति और उभरती अवधारणाओं पर चर्चा की गई है, यह सारांशित किया गया है कि शरीर के विभिन्न ऊतकों में ऊतक-निवासी स्मृति टी कोशिकाओं के विभेदन और सुरक्षात्मक कार्यों के बारे में क्या जाना जाता है और प्रमुख अनुत्तरित प्रश्नों पर प्रकाश डाला गया है।

3203590

यूकेरियोटिक ट्रांसक्रिप्शन कारकों के बीच हेटरोडायमेराइजेशन एक सामान्य प्रतिमान है। 9-सीस रेटिनोइक एसिड रिसेप्टर (आरएक्सआर) थायराइड हार्मोन रिसेप्टर (टी3आर) और रेटिनोइक एसिड रिसेप्टर (आरएआर) सहित कई परमाणु रिसेप्टरों के लिए एक सामान्य हेटरोडायडायडराइजेशन पार्टनर के रूप में कार्य करता है। इससे यह प्रश्न उठता है कि क्या इन परिसरों में दोहरी हार्मोनल प्रतिक्रिया है। हमने प्रत्येक रिसेप्टर के प्रतिलेखन गुणों की जांच करने के लिए एक रणनीति तैयार की है या जब एक हेटरोडायमेरिक साथी से बंधा हुआ है। हम पाते हैं कि आरएक्सआर के आंतरिक बाध्यकारी गुण टी3आर-आरएक्सआर और आरएआर-आरएक्सआर हेटरोडायमर में छिपे हुए हैं। इसके विपरीत, आरएक्सआर एनजीएफआई-बी/ नूर 1 अनाथ रिसेप्टर्स के साथ एक गैर-डीएनए-बाध्यकारी सह-कारक के रूप में सक्रिय है। आरएक्सआर का संवैधानिक रूप से सक्रिय एनजीएफआई-बी/नूर1 के साथ हेटरोडायमिराइजेशन एक उपन्यास हार्मोन-निर्भर परिसर बनाता है। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि हेटरोडायमर के बीच एलोस्टेरिक बातचीत अद्वितीय गुणों के साथ परिसरों का निर्माण करती है। हम सुझाव देते हैं कि एलोस्टेरी हार्मोन प्रतिक्रिया नेटवर्क में विविधता की पीढ़ी के लिए एक महत्वपूर्ण विशेषता है।

3210545

पृष्ठभूमि तीन चौथाई एंडोमेट्रियल कार्सिनोमा का इलाज प्रारंभिक अवस्था में किया जाता है। फिर भी, इन रोगियों में से 15 से 20% में पुनरावृत्ति होती है, जिसमें प्रणालीगत उपचारों का बहुत कम प्रभाव होता है। मानव कैंसर के लिए ट्यूमरजनन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए किर्स्टन चूहे के सारकोमा वायरल ऑन्कोजेन समकक्ष (केआरएएस) उत्परिवर्तन की सूचना दी गई है, लेकिन एंडोमेट्रियल कार्सिनोमा में केआरएएस स्थिति के नैदानिक प्रासंगिकता के बारे में सीमित ज्ञान है। हमने नैदानिक और हिस्टोपैथोलॉजिकल डेटा के संबंध में प्राथमिक और मेटास्टेटिक एंडोमेट्रियल कार्सिनोमा के घावों में KRAS उत्परिवर्तन और प्रतिलिपि-संख्या परिवर्तन से संबंधित जीनोम-व्यापी अभिव्यक्ति का एक व्यापक और एकीकृत लक्षण वर्णन किया है। एक प्राथमिक जांच सेट और नैदानिक सत्यापन सेट लागू किया गया था, जिसमें कुल मिलाकर 414 प्राथमिक ट्यूमर और 61 मेटास्टेटिक घाव शामिल थे। परिणाम प्राथमिक घावों के 3% और मेटास्टेटिक घावों के 18% में मौजूद KRAS का विस्तार और लाभ खराब परिणाम, उच्च अंतर्राष्ट्रीय स्त्री रोग और प्रसूति विज्ञान फेडरेशन चरण, गैर-एंडोमेट्रियोइड उपप्रकार, उच्च ग्रेड, एन्यूप्लॉइड, रिसेप्टर हानि और उच्च KRAS mRNA स्तर के साथ महत्वपूर्ण रूप से सहसंबद्ध था, जो आक्रामक फेनोटाइप के साथ भी जुड़ा हुआ पाया गया था। इसके विपरीत, मेटास्टेटिक घावों में वृद्धि के बिना प्राथमिक घावों के 14.7% में KRAS उत्परिवर्तन मौजूद थे, और परिणाम को प्रभावित नहीं किया, लेकिन एंडोमेट्रोइड उपप्रकार, निम्न ग्रेड और मोटापे के साथ महत्वपूर्ण रूप से जुड़ा हुआ था। निष्कर्ष ये परिणाम इस बात का समर्थन करते हैं कि KRAS प्रवर्धन और KRAS mRNA अभिव्यक्ति, दोनों ही प्राथमिक से मेटास्टैटिक घावों में वृद्धि, एंडोमेट्रियल कार्सिनोमा रोग की प्रगति के लिए प्रासंगिक हैं।

3215494

हाइपरहोमोसिस्टीनियमिया को हाल ही में एथेरोस्क्लेरोटिक संवहनी रोग के लिए एक महत्वपूर्ण जोखिम कारक के रूप में पहचाना गया है। इस लेख में होमोसिस्टीन चयापचय, हाइपरहोमोसिस्टीनिमिया के कारणों, इस विकार के रोग-शारीरिक निष्कर्षों और होमोसिस्टीन और संवहनी रोग के महामारी विज्ञान के अध्ययन की समीक्षा की गई है। हाइपरहोमोसिस्टीनियमिया के लिए स्क्रीनिंग को उन रोगियों में विचार किया जाना चाहिए जिनके पास संवहनी रोग या होमोसिस्टीन चयापचय में असामान्यताओं के लिए उच्च जोखिम है। संवहनी रोग की प्राथमिक रोकथाम के लिए, 14 माइक्रोमोल/ एल या अधिक के होमोसिस्टीन स्तर वाले रोगियों के उपचार पर विचार किया जाना चाहिए। माध्यमिक रोकथाम के लिए, 11 माइक्रोमोल/ एल या अधिक के होमोसिस्टीन स्तर वाले रोगियों के उपचार पर विचार किया जाना चाहिए। उपचार सबसे अधिक सुविधाजनक रूप से फोलिक एसिड पूरक (400-1000 माइक्रोग) और एक उच्च-शक्ति वाले मल्टीविटामिन के रूप में प्रशासित किया जाता है जिसमें कम से कम 400 माइक्रोग फोलेट होता है। कुछ रोगियों में फोलिक एसिड और साइनोकोबालामाइन की खुराक की अधिक खुराक की आवश्यकता हो सकती है। जब तक संभावित नैदानिक परीक्षण डेटा उपलब्ध नहीं हो जाता है, तब तक ये रूढ़िवादी सिफारिशें हाइपरहोमोसिस्टीनियमिया वाले रोगियों के निदान, मूल्यांकन और प्रबंधन के लिए एक सुरक्षित, प्रभावी और साक्ष्य-आधारित दृष्टिकोण प्रदान करती हैं।

3222187

जीनोम-व्यापी संघ अध्ययन (जीडब्ल्यूएएस) ने जीसी, सीवाईपी 2 आर 1, सीवाईपी 24 ए 1 और एनएडीएसवाईएन 1 / डीएचसीआर 7 जीन में या उसके पास सामान्य बहुरूपता की पहचान की है जो यूरोपीय आबादी में 25-हाइड्रोक्सीविटामिन डी [25.. इन GWAS निष्कर्षों को दोहराने के लिए, हमने इन क्षेत्रों से छह चयनित बहुरूपताओं और 1,605 हिस्पैनिक महिलाओं (629 अमेरिकी हिस्पैनिक और 976 मैक्सिकन) और 354 गैर-हिस्पैनिक सफेद (NHW) महिलाओं में 25 ((OH) D के स्तर के साथ उनके संबंध की जांच की। हमने इन प्रकारों और ज्ञात गैर-आनुवंशिक 25.. ओएच) डी स्तरों के बीच संभावित बातचीत का भी आकलन किया, जिसमें बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई), सूर्य के प्रकाश के संपर्क और आहार और पूरक आहार से विटामिन डी का सेवन शामिल है। दो जीसी बहुरूपता (आरएस 7041 और आरएस 2282679) के मामूली एलील हिस्पैनिक और एनएचडब्ल्यू दोनों महिलाओं में 25 ((OH) डी के निचले स्तर के साथ महत्वपूर्ण रूप से जुड़े थे। CYP2R1 बहुरूपता, rs2060793, दोनों समूहों में 25 ((OH) D के स्तर के साथ भी महत्वपूर्ण रूप से जुड़ा हुआ था। हमें CYP24A1 में बहुरूपता के लिए कोई महत्वपूर्ण संबंध नहीं मिला। हिस्पैनिक नियंत्रणों में, 25 ((OH) D स्तर NADSYN1/ DHCR7 क्षेत्र में rs12785878T और rs1790349G हापलोटिप के साथ महत्वपूर्ण रूप से जुड़े थे। जीसी आरएस2282679 और बीएमआई और आरएस12785878 और बाहरी गतिविधियों में बिताए गए समय के बीच महत्वपूर्ण बातचीत देखी गई। ये परिणाम 25 ओएच डी के स्तर में व्यक्तिगत परिवर्तनशीलता में सामान्य आनुवंशिक रूपों के योगदान के लिए और समर्थन प्रदान करते हैं। एसएनपी और गैर-आनुवंशिक कारकों के बीच अवलोकन की गई बातचीत की पुष्टि की जाती है।

3230361

प्रकाशक सारांश इस अध्याय में खरगोशों के पॉलीक्लोनल एंटीबॉडी के विकास और लक्षणों का सारांश दिया गया है जिन्हें हिस्टोन कहा जाता है जो मेथिलेटेड एच3-के9 स्थिति के खिलाफ निर्देशित होते हैं। यह पेप्टाइड डिजाइन, खरगोशों के प्रतिरक्षण और मेथिल-लाइसाइन हिस्टोन एंटीबॉडी के गुणवत्ता नियंत्रण के लिए प्रोटोकॉल प्रदान करता है, इसके बाद जंगली प्रकार (डब्ल्यूटी) और उत्परिवर्तित माउस कोशिकाओं में इंटर- और मेटाफेस क्रोमैटिन के अप्रत्यक्ष आईएफ का उपयोग करके इन विवो विशेषता है जो Suv39h हिस्टोन मेथिल ट्रांसफेरैस (एचएमटीएसेस) के लिए कम हैं। हिस्टोन अमीनो-टर्मिनल (पंख) न्यूक्लियोसोम कोर से निकलते हैं और एसिटिलेशन (लाइसाइन अवशेषों पर), फॉस्फोरिलाइजेशन (सेरीन और थ्रेओनिन अवशेषों पर), मेथिलाइजेशन (लाइसाइन और आर्जिनिन अवशेषों पर), यूबीक्विटीन (लाइसाइन अवशेषों पर), और एडीपी-रिबोसिलिएशन (ग्लूटामिक एसिड अवशेषों पर) सहित विभिन्न पोस्ट-अनुवादात्मक संशोधनों के अधीन हैं। अपनी संरचनात्मक भूमिकाओं के अतिरिक्त, हिस्टोन अंतर्निहित न्यूक्लियोसोमल टेम्पलेट तक पहुंच को विनियमित करके जीन अभिव्यक्ति के नियंत्रण में महत्वपूर्ण कार्य करते हैं। इसमें कोई संदेह नहीं है कि उच्च गुणवत्ता वाले, स्थान-विशिष्ट मेथिल-लाइसीन हिस्टोन एंटीबॉडी का विकास एपिजेनेटिक जानकारी के आगे के डिकोडिंग के लिए महत्वपूर्ण उपकरण प्रदान कर सकता है, जो कि हिस्स में, हिस्टोन अमीनो-टर्मिनल में चयनात्मक लाइसीन अवशेषों की विशिष्ट मेथिलिशन अवस्थाओं द्वारा अनुक्रमित है। एक तुलनात्मक विश्लेषण उपलब्ध मेथिल-लाइसीन हिस्टोन एंटीबॉडी की विशिष्टता और एविडिटी में महत्वपूर्ण विसंगतियों को इंगित करता है और व्यापक गुणवत्ता नियंत्रण की आवश्यकता पर प्रकाश डालता है, ताकि प्रयोगात्मक डेटा को हिस्टोन लाइसीन मेथिलिशन की अति जटिलता के बावजूद सही ढंग से व्याख्या किया जा सके।

3270834

असामान्य पोषक तत्व चयापचय उम्र बढ़ने का एक लक्षण है, और अंतर्निहित आनुवंशिक और पोषण संबंधी ढांचे को तेजी से उजागर किया जा रहा है, विशेष रूप से एक मॉडल के रूप में सी. एलेगन्स का उपयोग करना। हालांकि, सी. एलेगन्स के जीवन इतिहास में व्यवधानों के प्रत्यक्ष चयापचय परिणामों को स्पष्ट किया जाना बाकी है। चयापचय विज्ञान के क्षेत्र में हालिया प्रगति के आधार पर, हमने कीड़ों में प्रमुख चयापचय वर्गों की पहचान के लिए एक संवेदनशील द्रव्यमान स्पेक्ट्रोमेट्री (एमएस) मंच का अनुकूलन और सत्यापन किया और इसे उम्र और आहार से संबंधित परिवर्तनों का अध्ययन करने के लिए लागू किया। इस मंच का उपयोग करके, जिसने 2500 कीड़ों के नमूने में 600 से अधिक चयापचयों का पता लगाने की अनुमति दी, हमने कीड़ों के जीवन इतिहास के दौरान फैटी एसिड, एमिनो एसिड और फॉस्फोलिपिड में उल्लेखनीय परिवर्तन देखे, जो कि रोगाणु-रेखा से स्वतंत्र थे। कीड़े प्रारंभिक वयस्कता के बाद लिपिड चयापचय में एक उल्लेखनीय बदलाव से गुजरते हैं जो कि कम से कम आंशिक रूप से चयापचय नियामक एएके-२/एएमपीके द्वारा नियंत्रित होता है। अधिकांश अमीनो एसिड विकास के दौरान चरम पर होते हैं, सिवाय एस्पार्टिक एसिड और ग्लाइसिन के, जो वृद्ध कृमि में जमा होते हैं। आहार संबंधी हस्तक्षेप ने कृमि के चयापचय प्रोफाइल को भी प्रभावित किया और विनियमन चयापचय वर्ग के आधार पर अत्यधिक विशिष्ट था। कुल मिलाकर, ये एमएस आधारित विधियाँ उम्र बढ़ने और चयापचय-उन्मुख अध्ययनों के लिए कीड़े मेटाबोलॉमिक्स करने के लिए शक्तिशाली उपकरण हैं।

3285059

पायरुवेट डिहाइड्रोजनेज (पीडीएच) कंकाल की मांसपेशियों के सब्सट्रेट उपयोग के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। IL-6 व्यायाम के दौरान समय के आधार पर कंकाल की मांसपेशियों में उत्पन्न होता है और यह पूरे शरीर में फैटी एसिड ऑक्सीकरण, मांसपेशियों में ग्लूकोज की खपत को बढ़ाने और खिलाए गए चूहों की कंकाल की मांसपेशियों में PDHa गतिविधि को कम करने के लिए बताया गया है। वर्तमान अध्ययन का उद्देश्य यह जांचना था कि क्या मांसपेशियों में IL-6 कंकाल की मांसपेशियों में व्यायाम-प्रेरित PDH विनियमन में योगदान देता है। कंकाल की मांसपेशियों के लिए विशिष्ट IL-6 नॉकआउट (IL-6 MKO) चूहों और फ्लोक्स्ड लिटरमेट नियंत्रणों (नियंत्रण) ने प्रत्येक जीनोटाइप के आराम से चूहों के साथ 10, 60 या 120 मिनट के लिए ट्रेडमिल व्यायाम का एक एकल दौर पूरा किया जो बेसल नियंत्रण के रूप में कार्य करता है। श्वसन विनिमय अनुपात (आरईआर) 120 मिनट के ट्रेडमिल व्यायाम के दौरान आईएल - 6 एमकेओ में नियंत्रण चूहों की तुलना में समग्र रूप से अधिक (पी < 0. 05) था, जबकि जीनोटाइप के बावजूद व्यायाम के दौरान आरईआर कम हो गया। एएमपीके और एसीसी फॉस्फोरिलाइजेशन भी जीनोटाइप के साथ व्यायाम के साथ स्वतंत्र रूप से बढ़ गया। PDHa गतिविधि नियंत्रण चूहों में 10 और 60 मिनट के व्यायाम के बाद आराम की तुलना में अधिक थी (P<0. 05) लेकिन IL-6 MKO चूहों में अपरिवर्तित रही। इसके अतिरिक्त, IL-6 MKO में PDHa गतिविधि नियंत्रण चूहों की तुलना में आराम और 60 मिनट के व्यायाम में अधिक थी (P<0.05) । न तो पीडीएच फॉस्फोरिलेशन और न ही एसिटिलेशन पीडीएचए गतिविधि में जीनोटाइप अंतर की व्याख्या कर सकता है। यह सब मिलकर इस बात का प्रमाण देता है कि कंकाल की मांसपेशियों का IL-6 आराम में और लंबे समय तक व्यायाम के दौरान PDH के विनियमन में योगदान देता है और यह सुझाव देता है कि मांसपेशियों का IL-6 सामान्य रूप से PDH पर प्रभाव के माध्यम से लंबे समय तक व्यायाम के दौरान कार्बोहाइड्रेट उपयोग को कम करता है।

3285322

BRCA1 और BRCA2 जीन में उत्परिवर्तन स्तन कैंसर के विकास के लिए अधिक जोखिम पैदा करते हैं। हमने निर्धारित किया कि क्या बीआरसीए उत्परिवर्तन वाले और बिना बीआरसीए उत्परिवर्तन वाले रोगियों में ट्यूमर पैथोलॉजिकल विशेषताएं और नैदानिक विशेषताएं भिन्न हैं। रोगियों और विधियों ट्यूमर पैथोलॉजिकल विशेषताओं और नैदानिक विशेषताओं की जांच स्तन कैंसर के साथ 491 महिलाओं में की गई, जिन्हें 1997 और 2006 के बीच बीआरसीए उत्परिवर्तन के लिए आनुवंशिक परीक्षण किया गया था। नैदानिक विशेषताओं को निर्धारित करने के लिए चिकित्सा रिकॉर्ड की एक पूर्वव्यापी समीक्षा की गई जिसमें जातीयता, आयु और निदान के समय नैदानिक चरण, समानता की आयु, पूर्ण अवधि की गर्भावस्था की संख्या, मौखिक गर्भनिरोधक और हार्मोन प्रतिस्थापन चिकित्सा का उपयोग और बीआरसीए उत्परिवर्तन स्थिति शामिल थी। हिस्टोलॉजिकल प्रकार, ट्यूमर ग्रेड, और एस्ट्रोजन रिसेप्टर, प्रोजेस्टेरोन रिसेप्टर, और HER-2/neu स्थिति निर्धारित करने के लिए ट्यूमर पैथोलॉजी की समीक्षा की गई। परिणाम स्तन कैंसर के साथ 491 रोगियों में से, 391 रोगियों में बीआरसीए नकारात्मक थे, और 86 रोगियों में बीआरसीए सकारात्मक थे। ट्रिपल-नेगेटिव स्तन कैंसर (यानी, नकारात्मक एस्ट्रोजन रिसेप्टर, प्रोजेस्टेरोन रिसेप्टर और एचईआर- 2/ न्यू स्थिति वाले) का पता बीआरसीए 1 पॉजिटिव रोगियों के 57.1% में, बीआरसीए 2 पॉजिटिव रोगियों के 23.3% में और बीआरसीए- नकारात्मक रोगियों के 13.8% में लगाया गया था। बीआरसीए1 उत्परिवर्तन वाहक में अन्य दो समूहों की तुलना में उच्च परमाणु ग्रेड ट्यूमर था (पी <.001) । ट्रिपल- नेगेटिव कैंसर रोगियों में, BRCA2 उत्परिवर्तन वाहक BRCA1 उत्परिवर्तन वाहक और गैर वाहक (P < .01) की तुलना में निदान के समय पुराने थे। निष्कर्ष इन परिणामों से पता चलता है कि BRCA1 उत्परिवर्तन से जुड़े ट्यूमर को दो अलग-अलग समूहों, ट्रिपल-नेगेटिव और गैर-ट्रिपल-नेगेटिव समूहों में विभाजित किया जा सकता है। भविष्य के अध्ययनों में यह निर्धारित करना चाहिए कि क्या BRCA1 उत्परिवर्तन और ट्रिपल-नेगेटिव स्तन कैंसर वाले रोगियों को समान ट्यूमर पैथोलॉजी वाले BRCA-नेगेटिव रोगियों की तुलना में उपचार के लिए बेहतर प्रतिक्रिया मिलती है।

3308636

इंटरफेरॉन (आईएफएन) मजबूत एंटीवायरल गतिविधियों के साथ ग्लाइकोप्रोटीन हैं जो आक्रमणकारी रोगजनकों के खिलाफ मेजबान रक्षा की पहली पंक्तियों में से एक का प्रतिनिधित्व करते हैं। इन प्रोटीनों को कोशिका की सतह पर उनके रिसेप्टर्स की संरचना के आधार पर तीन समूहों, टाइप I, II और III IFNs में वर्गीकृत किया गया है। प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को मॉड्यूल करने की उनकी क्षमता के कारण, वे पुरानी वायरस संक्रमणों को नियंत्रित करने के लिए आकर्षक चिकित्सीय विकल्प बन गए हैं। अन्य दवाओं के साथ संयोजन में, टाइप I IFNs को हेपेटाइटिस सी (HCV) और हेपेटाइटिस बी (HBV) संक्रमण को दबाने में "मानक देखभाल" माना जाता है, जबकि टाइप III IFN ने चरण III नैदानिक परीक्षणों में HCV संक्रमण के उपचार के रूप में उत्साहजनक परिणाम उत्पन्न किए हैं। हालांकि, प्रभावी होने के बावजूद, उपचार के रूप में आईएफएन का उपयोग सावधानी की आवश्यकता के बिना नहीं है। आईएफएन इतने शक्तिशाली साइटोकिन्स हैं जो कोशिका प्रकारों की एक विस्तृत श्रृंखला को प्रभावित करते हैं; परिणामस्वरूप, रोगियों को आमतौर पर अप्रिय लक्षणों का अनुभव होता है, जिसमें कुछ प्रतिशत रोगियों को प्रणाली-व्यापी प्रभाव होता है। इस प्रकार, आईएफएन के साथ इलाज किए जाने वाले रोगियों के लिए निरंतर निगरानी की आवश्यकता होती है ताकि वायरस संक्रमण को दबाने और जीवन की गुणवत्ता को बनाए रखने के उपचार लक्ष्यों तक पहुंच सके।

3329824

पृष्ठभूमि सहायक ट्रस्टुज़ुमाब के संपर्क में आने के बाद पहली पुनरावृत्ति के स्थान के रूप में केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) रोग की सूचना दी गई है। हमने एचईआर 2 पॉजिटिव स्तन कैंसर के रोगियों में पुनरावृत्ति के पहले स्थान के रूप में सीएनएस मेटास्टेस के जोखिम को निर्धारित करने के लिए व्यापक मेटा-विश्लेषण किया, जिन्हें सहायक ट्रस्टुज़ुमाब प्राप्त हुआ। विधियाँ पात्र अध्ययनों में एचईआर 2 पॉजिटिव स्तन कैंसर के रोगियों को 1 वर्ष के लिए प्रशासित सहायक ट्रस्टुज़ुमाब के यादृच्छिक परीक्षण शामिल हैं, जिन्होंने रोग के पुनरावृत्ति के पहले स्थान के रूप में सीएनएस मेटास्टेसिस की सूचना दी। स्थिर प्रभावों के उलटे विचलन और यादृच्छिक प्रभाव मॉडल का उपयोग करके घटना, सापेक्ष जोखिम (आरआर), और 95% विश्वास अंतराल (सीआई) की गणना करने के लिए सांख्यिकीय विश्लेषण किए गए थे। परिणाम कुल 9020 रोगियों को शामिल किया गया। एचईआर 2 पॉजिटिव रोगियों में एडज्यूवेंट ट्रस्टुज़ुमाब प्राप्त करने वाले रोग के पुनरावृत्ति के पहले स्थान के रूप में सीएनएस मेटास्टेस की घटना 2. 56% (95% आईसी 2. 07 से 3. 01%) थी, जबकि एचईआर 2 पॉजिटिव रोगियों में एडज्यूवेंट ट्रस्टुज़ुमाब प्राप्त नहीं करने वाले रोगियों में 1. 94% (95% आईसी 1. 54 से 2. 38%) थी। ट्रस्टुज़ुमाब से इलाज किए गए रोगियों में रिसीप के पहले स्थान के रूप में सीएनएस का आरआर 1. 35 (95% आईसी 1. 02-1. 78, पी = 0. 038) था, जो कि ट्रस्टुज़ुमाब थेरेपी के बिना नियंत्रण बालों की तुलना में था। सीएनएस मेटास्टेसिस का कुल पुनरावृत्ति घटनाओं की संख्या का अनुपात क्रमशः ट्रस्टुज़ुमाब- उपचारित और नियंत्रण समूहों के लिए क्रमशः 16. 94% (95% आईसीआई 10. 85 से 24. 07%) और 8. 33% (95% आईसीआई 6. 49 से 10. 86%) था। ट्रस्टुज़ुमाब अनुसूची या औसत अनुवर्ती समय के आधार पर कोई सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर नहीं पाया गया। प्रकाशन पूर्वाग्रह का कोई प्रमाण नहीं देखा गया। निष्कर्ष सहायक ट्रस्टुज़ुमाब एचईआर 2 पॉजिटिव स्तन कैंसर रोगियों में पहली पुनरावृत्ति के स्थान के रूप में सीएनएस मेटास्टेस के एक महत्वपूर्ण बढ़े हुए जोखिम के साथ जुड़ा हुआ है।

3330111

न्यूट्रोफिल को लंबे समय से तीव्र भड़काऊ प्रतिक्रिया की अंतिम प्रभावकारी कोशिकाओं के रूप में देखा गया है, जो कि एक्सट्रासेल्युलर रोगजनकों की निकासी में प्राथमिक भूमिका निभाते हैं। हालांकि, हाल के साक्ष्य ने इन कोशिकाओं के कार्यों का विस्तार किया है। न्यूट्रोफिल आयुधशाला में प्रभावक अणुओं के नव खोजे गए रपट में साइटोकिन्स, एक्स्ट्रासेल्युलर ट्रैप्स और जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली के ह्यूमरल बांह के प्रभावक अणुओं की एक विस्तृत सरणी शामिल है। इसके अतिरिक्त, न्यूट्रोफिल जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा कोशिकाओं के सक्रियण, विनियमन और प्रभावक कार्यों में शामिल होते हैं। तदनुसार, न्यूट्रोफिल रोगों की एक विस्तृत श्रृंखला के रोगजनन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, जिसमें इंट्रासेल्युलर रोगजनकों, ऑटोइम्यून, पुरानी सूजन और कैंसर के कारण होने वाले संक्रमण शामिल हैं।

3355397

महत्व अध्ययनों से पता चलता है कि पियोग्लितैज़ोन के उपयोग से कैंसर का खतरा बढ़ सकता है। उद्देश्य यह जांचना कि क्या मधुमेह के लिए पियोग्लितैज़ोन का उपयोग मूत्राशय और 10 अन्य कैंसर के जोखिम से जुड़ा है। मधुमेह से पीड़ित व्यक्तियों में कोहोर्ट और नेस्टेड केस-कंट्रोल विश्लेषण। मूत्राशय कैंसर के एक समूह ने 1997-2002 में 40 वर्ष या उससे अधिक आयु के 193,099 व्यक्तियों का दिसंबर 2012 तक अनुसरण किया; 464 मामले के रोगियों और 464 मिलान किए गए नियंत्रणों को अतिरिक्त कन्फ्यूज़र के बारे में सर्वेक्षण किया गया। 10 अतिरिक्त कैंसर के एक समूह विश्लेषण में 1997-2005 में 40 वर्ष या उससे अधिक आयु के 236,507 व्यक्तियों को शामिल किया गया और जून 2012 तक इसका अनुसरण किया गया। समूह उत्तरी कैलिफोर्निया के कैसर परमानेंट से थे। एक्सपोजर कभी इस्तेमाल किया गया, अवधि, संचयी खुराक, और समय के बाद से शुरू किया गया पियोग्लियाटोजोन समय पर निर्भर करता है। मुख्य परिणाम और उपाय मूत्राशय, प्रोस्टेट, महिला स्तन, फेफड़े/ ब्रोंखस, एंडोमेट्रियल, कोलोन, नॉन-हॉजकिन लिंफोमा, अग्न्याशय, गुर्दे/ गुर्दे की श्रोणि, गुदाशय और मेलेनोमा सहित कैंसर की घटना। परिणाम मूत्राशय के कैंसर के समूह में 193,099 व्यक्तियों में से 34,181 (18%) को पियोग्लितैज़ोन (मध्यम अवधि, 2. 8 वर्ष; सीमा, 0. 2 से 13. 2 वर्ष) प्राप्त हुआ और 1261 को मूत्राशय का कैंसर हुआ। पियोग्लितैज़ोन के उपयोग करने वालों और न करने वालों में मूत्राशय के कैंसर की क्रूड घटना क्रमशः 89. 8 और 75. 9 प्रति 100,000 व्यक्ति-वर्ष थी। पियोग्लितज़ोन का कभी उपयोग मूत्राशय के कैंसर के जोखिम के साथ जुड़ा नहीं था (समायोजित जोखिम अनुपात [HR], 1. 06; 95% CI, 0. 89-1. 26). परिणाम केस- नियंत्रण विश्लेषण में समान थे (पियोग्लितैज़ोन का उपयोगः केस रोगियों में 19.6% और नियंत्रणों में 17.5%; समायोजित बाधा अनुपात, 1. 18; 95% आईसी, 0. 78- 1. 80) । 10 अतिरिक्त कैंसर में से 8 के साथ कोई संबंध नहीं था; पियोग्लियाटोजोन का कभी भी उपयोग प्रोस्टेट कैंसर (HR, 1. 13; 95% CI, 1. 02-1.26) और अग्नाशय कैंसर (HR, 1.41; 95% CI, 1. 16-1. 71) के बढ़ते जोखिम के साथ जुड़ा हुआ था। पियोग्लितैज़ोन के उपयोग करने वालों और न करने वालों में प्रोस्टेट और अग्नाशय के कैंसर की क्रूड घटना क्रमशः 453. 3 बनाम 449. 3 और 81. 1 बनाम 48. 4 प्रति 100,000 व्यक्ति- वर्ष थी। किसी भी कैंसर के लिए जोखिम के कोई स्पष्ट पैटर्न शुरू होने, अवधि या खुराक के बाद के समय के लिए नहीं देखे गए थे। निष्कर्ष और प्रासंगिकता पियोग्लितैज़ोन का उपयोग मूत्राशय के कैंसर के सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण जोखिम के साथ जुड़ा नहीं था, हालांकि पहले के अवलोकन के अनुसार, बढ़े हुए जोखिम को बाहर नहीं किया जा सकता था। पियोग्लियाज़ोन के कभी भी उपयोग से जुड़े प्रोस्टेट और अग्नाशय के कैंसर के बढ़े हुए जोखिमों की जांच आगे की जांच के लिए की जाती है ताकि यह आकलन किया जा सके कि क्या वे कारण हैं या संयोग, अवशिष्ट भ्रम या उलटी कारणता के कारण हैं।

3360421

हम मानव ब्लास्टोसिस्ट से प्लुरिपोटेंट भ्रूण स्टेम कोशिकाओं (ईएस) के व्युत्पन्न का वर्णन करते हैं। दो डिप्लोइड ईएस कोशिका लाइनों को लंबे समय तक विट्रो में विकसित किया गया है जबकि प्लुरिपोटेंट प्राइमेट कोशिकाओं की विशेषता मार्करों की अभिव्यक्ति को बनाए रखा गया है। मानव ईएस कोशिकाएं माउस में प्लुरिपोटेंशियल कोशिकाओं के विकास के लिए आवश्यक ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर Oct-4 व्यक्त करती हैं। जब एससीआईडी चूहों में प्रत्यारोपित किया जाता है, तो दोनों लाइनों से टेरटोमा उत्पन्न होते हैं जिनमें तीनों भ्रूण कीटाणु परतों के व्युत्पन्न होते हैं। दोनों कोशिका रेखाएं इन विट्रो में अतिरिक्त भ्रूण और दैहिक कोशिका रेखाओं में भिन्न होती हैं। तंत्रिका पूर्वज कोशिकाओं को अलग-अलग ईएस कोशिका संस्कृतियों से अलग किया जा सकता है और परिपक्व न्यूरॉन्स बनाने के लिए प्रेरित किया जा सकता है। भ्रूण स्टेम कोशिकाएं प्रारंभिक मानव भ्रूणविज्ञान का अध्ययन करने के लिए एक मॉडल प्रदान करती हैं, नए विकास कारकों और दवाओं की खोज के लिए एक शोध उपकरण है, और प्रत्यारोपण चिकित्सा में उपयोग के लिए कोशिकाओं का एक संभावित स्रोत है।

3360428

सामान्य अंडाशय में क्रास उत्परिवर्तन की व्यापकता 0. 00% (n=0/ 7) थी, जबकि सौम्य, सीमावर्ती और घातक म्यूकिनस न्यूओप्लाज्म में व्यापकता क्रमशः 57. 14% (n=4/ 7), 90. 00% (n=9/ 10) और 75. 61% (n=31/41) थी। म्यूकिनस कार्सिनोमा के 6 मामलों में कई क्रैस उत्परिवर्तन पाए गए, जिनमें G13D/ V14I (n=1), G12V/ G13S (n=1), G12D/ G13S (n=3) के साथ 5 डबल उत्परिवर्तन और A11V/ G13N/ V14I (n=1) के साथ एक ट्रिपल उत्परिवर्तन शामिल है। हमने COSMIC डेटाबेस में पहले वर्णित नहीं किए गए 3 नए क्रैस उत्परिवर्तनों वाले छह मामलों की पहचान की, जिसमें श्लेष्म कैंसर में A11V (n=3) और V14I (n=2) और श्लेष्म सीमावर्ती ट्यूमर में A11T (n=1) शामिल थे। निष्कर्ष में, ओवेरियन म्यूकिनस एडेनोमा-बॉर्डरलाइन ट्यूमर-कार्सिनोमा अनुक्रम में क्रास उत्परिवर्तन अनिवार्य घटनाओं में से एक प्रतीत होता है, क्योंकि क्रस उत्परिवर्तन की बढ़ती संख्या ओवेरियन म्यूकिनस न्यूओप्लाज्म में स्पष्ट घातकता का सबसे मजबूत भविष्यवक्ता है। क्रैस उत्परिवर्तन कई मानव न्यूप्लाज्म में एक सामान्य घटना है। हमारा उद्देश्य सामान्य अंडाशय से लेकर सौम्य, सीमावर्ती और घातक अंडाशय श्लेष्म संबंधी न्यूओप्लाज्म के विकास तक की हिस्टोलॉजिकल निरंतरता के साथ क्रैस उत्परिवर्तन की स्थिति का आकलन करना था। हमने 41 घातक, 10 सीमावर्ती, 7 सौम्य अंडाशय के ट्यूमर और 7 सामान्य अंडाशय के ऊतकों के मामलों का विश्लेषण किया।

3376731

ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण में विभिन्न कारक और सेलुलर घटक कई कैंसर में दवा प्रतिरोध से जुड़े प्रमुख चालक हैं। यहां, हमने एसोफेजियल स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा (ईएससीसी) के रोगियों में केमोरेसिस्टेंस में शामिल कारकों और आणविक तंत्रों का विश्लेषण किया। हमने पाया कि इंटरल्यूकिन 6 (IL6) मुख्य रूप से कैंसर से जुड़े फाइब्रोब्लास्ट से प्राप्त होता है, जो कि सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन 3/न्यूक्लियर फैक्टर-κB मार्ग के एक्टिवेटर के माध्यम से सी-एक्स-सी मोटिफ केमोकिन रिसेप्टर 7 (CXCR7) अभिव्यक्ति को अपरेग्यूलेट करके केमोरेसिस्टेंस में सबसे महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। CXCR7 को खटखटाकर IL6- प्रेरित प्रसार और केमोरेसिस्टेंस को रोक दिया गया। इसके अतिरिक्त, CXCR7 को शांत करने से स्टेमनेस, केमोरेसिस्टेंस और एपिथेलियल- मेसेन्किमल संक्रमण से जुड़ी जीन अभिव्यक्ति में उल्लेखनीय कमी आई और तीन आयामी संस्कृति प्रणालियों और एंजियोजेनेसिस परख में ईएससीसी कोशिकाओं की प्रजनन क्षमता को दबा दिया गया। क्लिनिकल नमूनों में, ईएससीसी रोगियों के साथ CXCR7 और IL6 की उच्च अभिव्यक्ति ने ऑपरेशन के बाद सिस्प्लाटिन प्राप्त करने पर एक महत्वपूर्ण रूप से खराब समग्र अस्तित्व और प्रगति-मुक्त अस्तित्व का प्रदर्शन किया। इन परिणामों से पता चलता है कि IL6-CXCR7 अक्ष ESCC के उपचार के लिए एक आशाजनक लक्ष्य प्रदान कर सकता है।

3391547

माइलोडिस्प्लास्टिक सिंड्रोम रोगों का एक विषम समूह है जो अप्रभावी हेमटोपोएसिस और ल्यूकेमिक परिवर्तन की प्रवृत्ति द्वारा विशेषता है। इनका रोगजनन जटिल है और यह संभवतः अप्राकृतिक रक्तजनन कोशिकाओं और उनके सूक्ष्म वातावरण के बीच परस्पर क्रिया पर निर्भर करता है। रोग विकास में आला कोशिकाओं की भूमिका कैसे होती है, यह ठीक से परिभाषित नहीं है, लेकिन हेमटोपोएटिक स्टेम सेल आला की सीमा और पशु मॉडल में हेमटोपोएटिक रोग में इसकी भूमिका की जांच करने की क्षमता ने हाल के वर्षों में हमारी अंतर्दृष्टि को आगे बढ़ाया है। आंकड़े इस विचार का समर्थन करते हैं कि माइलोडिस्प्लाशिया और माइलोप्रोलिफरेटिव विकारों के विकास में सूक्ष्म पर्यावरण एक सक्रिय भूमिका निभा सकता है, इस प्रकार इन बीमारियों में मेसेन्किमल-हेमेटोपोएटिक इंटरैक्शन के चिकित्सीय लक्ष्यीकरण का पता लगाने के लिए आगे तर्क प्रदान करता है।

3413083

पृष्ठभूमि यूके में गैर-विशेषज्ञ और सामुदायिक सेटिंग्स में क्लैमाइडिया परीक्षण के व्यापक रोलआउट के बाद, कई व्यक्तियों को व्यापक एसटीआई और एचआईवी परीक्षण की पेशकश किए बिना क्लैमाइडिया परीक्षण प्राप्त होता है। हम विभिन्न सेटिंग्स में परीक्षणकर्ताओं के बीच यौन व्यवहार का आकलन करते हैं ताकि अन्य एसटीआई नैदानिक सेवाओं की उनकी आवश्यकता को समझा जा सके। विधियाँ 2010-2012 में आयोजित ब्रिटिश जनसंख्या का एक संभाव्यता नमूना सर्वेक्षण (यौन दृष्टिकोण और जीवनशैली का तीसरा राष्ट्रीय सर्वेक्षण) । हमने क्लैमाइडिया परीक्षण (पिछले वर्ष) पर भारित आंकड़ों का विश्लेषण किया, जिसमें सबसे हालिया परीक्षण का स्थान और निदान (पिछले 5 वर्ष) शामिल हैं, जो 16-44 वर्ष की आयु के व्यक्तियों से पिछले वर्ष में कम से कम एक यौन साथी (4992 महिलाएं, 3406 पुरुष) की रिपोर्ट करते हैं। परिणाम पिछले वर्ष में क्लैमाइडिया परीक्षण की रिपोर्ट करने वाली 26. 8% (95% आईसी 25. 4% से 28. 2%) महिलाओं और 16. 7% (15. 5% से 18. 1%) पुरुषों में से, 28. 4% महिलाओं और 41. 2% पुरुषों का जननांग- मूत्र चिकित्सा (जीयूएम) में परीक्षण किया गया था, 41. 1% और 20. 7% महिलाओं और पुरुषों का क्रमशः सामान्य चिकित्सा (जीपी) में परीक्षण किया गया था और शेष अन्य गैर-जीयूएम सेटिंग्स में परीक्षण किया गया था। जीयूएम के बाहर परीक्षण की गई महिलाओं की उम्र अधिक होने की संभावना थी, एक रिश्ते में और ग्रामीण क्षेत्रों में रहने की संभावना थी। जीयूएम के बाहर परीक्षण किए गए व्यक्तियों ने कम जोखिम वाले व्यवहारों की सूचना दी; फिर भी, जीपी में परीक्षण की गई 11.0% (8.6% से 14.1%) महिलाओं और 6.8% (3.9% से 11.6%) पुरुषों और 13.2% (10.2% से 16.8%) और अन्य गैर-जीयूएम सेटिंग्स में परीक्षण की गई महिलाओं और पुरुषों के 9.6% (6.5% से 13.8%) ने "असुरक्षित सेक्स" की सूचना दी, जिसे दो या अधिक भागीदारों के रूप में परिभाषित किया गया है और पिछले वर्ष में किसी भी साथी के साथ कंडोम का उपयोग नहीं किया गया है। पिछले 5 वर्षों में जीयूएम के बाहर क्लैमाइडिया के लिए इलाज किए गए व्यक्तियों में उस समय सीमा में एचआईवी परीक्षण की रिपोर्ट करने की संभावना कम थी (महिलाएंः 54.5% (42.7% से 65.7%) बनाम 74.1% (65.9% से 80.9%) जीयूएम में; पुरुषः 23.9% (12.7% से 40.5%) बनाम 65.8% (56.2% से 74.3%) । निष्कर्ष अधिकांश क्लैमाइडिया परीक्षण गैर-जीएमयू सेटिंग्स में हुए, कम जोखिम वाले व्यवहारों की रिपोर्ट करने वाली आबादी के बीच। हालांकि, उच्च जोखिम वाले बड़े अल्पसंख्यक के लिए व्यापक एसटीआई देखभाल के लिए मार्ग प्रदान करने की आवश्यकता है।

3462075

पृष्ठभूमि CD19- विशिष्ट काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर (CAR) टी कोशिकाएं बी-सेल तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया (ALL) के साथ रोगियों में प्रारंभिक प्रतिक्रिया की उच्च दर और रोगियों के एक उपसमूह में दीर्घकालिक छूट को प्रेरित करती हैं। हमने एक चरण 1 परीक्षण किया जिसमें बी-सेल एलएलएल के साथ वयस्क शामिल थे जिन्हें मेमोरियल स्लोन केटरिंग कैंसर सेंटर (एमएसकेसीसी) में 19-28z CAR व्यक्त करने वाले ऑटॉलॉगस टी कोशिकाओं का एक जलसेक प्राप्त हुआ था। सुरक्षा और दीर्घकालिक परिणामों का मूल्यांकन किया गया, साथ ही जनसांख्यिकीय, नैदानिक और रोग विशेषताओं के साथ उनके संघों का भी मूल्यांकन किया गया। परिणाम कुल 53 वयस्कों को 19-28z CAR T कोशिकाएं दी गईं जो MSKCC में निर्मित की गई थीं। 53 में से 14 रोगियों (26%; 95% विश्वास अंतराल [CI], 15 से 40); 1 रोगी की मृत्यु हुई। 83% रोगियों में पूर्ण छूट देखी गई। 29 महीने की औसत अनुवर्ती अवधि (रेंज, 1 से 65), औसत घटना-मुक्त जीवित रहने की अवधि 6.1 महीने (95% आईसी, 5. 0 से 11. 5) थी और औसत समग्र जीवित रहने की अवधि 12. 9 महीने (95% आईसी, 8. 7 से 23. 4) थी। उपचार से पहले कम रोग भार (< 5% अस्थि मज्जा विस्फोट) वाले रोगियों में उपचार अवधि और जीवित रहने में उल्लेखनीय वृद्धि हुई थी, जिसमें 10. 6 महीने (95% आईसी, 5. 9 तक नहीं पहुंचा) और 20. 1 महीने (95% आईसी, 8. 7 तक नहीं पहुंचा) का औसत घटना-मुक्त जीवित रहना था। रोग के अधिक बोझ वाले रोगियों (≥5% अस्थि मज्जा विस्फोट या एक्सट्रामेड्यूलर रोग) में साइटोकिन रिलीज सिंड्रोम और न्यूरोटॉक्सिक घटनाओं की अधिक घटनाएं हुईं और कम रोग के बोझ वाले रोगियों की तुलना में दीर्घकालिक अस्तित्व कम था। निष्कर्ष पूरे समूह में, औसत समग्र जीवितता 12. 9 महीने थी। कम रोग भार वाले रोगियों में, औसत समग्र जीवित रहने की अवधि 20. 1 महीने थी और उच्च रोग भार वाले रोगियों की तुलना में 19-28z CAR T- सेल इन्फ्यूजन के बाद साइटोकिन रिलीज सिंड्रोम और न्यूरोटॉक्सिक घटनाओं की एक कम घटना के साथ थी। (कमनवेल्थ फाउंडेशन फॉर कैंसर रिसर्च और अन्य द्वारा वित्त पोषित; क्लिनिकल ट्रायल्स.gov नंबर, एनसीटी01044069.)

3464191

हड्डी का पुनर्जनन कंकाल स्टेम कोशिकाओं (एसएससी) के सक्रियण पर निर्भर करता है जो अभी भी खराब रूप से विशेषता वाले हैं। यहाँ, हम दिखाते हैं कि पेरियोस्टियम में एसएससी होते हैं जो ऊंची हड्डी के पुनर्जनन क्षमता के साथ होते हैं, जो कि चूहों में अस्थि मज्जा स्ट्रॉमल कोशिकाओं/स्केलेटल स्टेम कोशिकाओं (बीएमएससी) की तुलना में होते हैं। यद्यपि पेरियोस्टियल कोशिकाएं (पीसी) और बीएमएससी एक सामान्य भ्रूण मेसेंकिमल वंश से प्राप्त होती हैं, जन्म के बाद पीसी बीएमएससी की तुलना में अधिक क्लोनोजेनिकता, विकास और विभेदन क्षमता प्रदर्शित करते हैं। हड्डी की मरम्मत के दौरान, पीसी कार्टिलेज और हड्डी में कुशलतापूर्वक योगदान कर सकते हैं, और प्रत्यारोपण के बाद दीर्घकालिक एकीकृत कर सकते हैं। आणविक प्रोफाइलिंग से पीसी की चोट के प्रति बढ़ी हुई प्रतिक्रिया से जुड़े पेरियोस्टिन और अन्य एक्स्ट्रासेल्युलर मैट्रिक्स अणुओं को एन्कोड करने वाले जीन का पता चलता है। पेरीओस्टिन जीन विलोपन पीसी कार्यों और फ्रैक्चर समेकन को प्रभावित करता है। पेरियोस्टिन-अपूर्ण पेरियोस्टियम चोट के बाद पीसी के पूल को फिर से स्थापित नहीं कर सकता है जो पेरियोस्टियम के भीतर एसएससी की उपस्थिति और इस पूल को बनाए रखने में पेरियोस्टिन की आवश्यकता को दर्शाता है। कुल मिलाकर हमारे परिणाम हड्डी के फेनोटाइप को समझने के लिए पेरियोस्टेम और पीसी का विश्लेषण करने के महत्व को उजागर करते हैं।

3471191

महत्व क्रमादेशित मृत्यु 1 (पीडी - 1) मार्ग मेलेनोमा के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को सीमित करता है और इसे मानवकृत एंटी-पीडी - 1 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी पेम्ब्रोलिज़ुमाब से अवरुद्ध किया जा सकता है। उद्देश्य उन्नत मेलेनोमा के रोगियों में ट्यूमर प्रतिक्रिया और समग्र जीवित रहने के साथ पेम्ब्रोलिज़ुमाब के संबंध का वर्णन करना। डिजाइन, सेटिंग्स और प्रतिभागी खुले लेबल, बहु-समूह, चरण 1 बी नैदानिक परीक्षण (पंजीकरण, दिसंबर 2011-सितंबर 2013) । अनुवर्ती अवधि का औसत 21 महीने था। यह अध्ययन ऑस्ट्रेलिया, कनाडा, फ्रांस और संयुक्त राज्य अमेरिका के शैक्षणिक चिकित्सा केंद्रों में किया गया था। पात्र मरीज 18 वर्ष और उससे अधिक आयु के थे और उनमें उन्नत या मेटास्टेटिक मेलेनोमा था। 655 नामांकित रोगियों (135 एक गैर- यादृच्छिक कोहर्ट [n = 87 ipilimumab naive; n = 48 ipilimumab treated] और 520 यादृच्छिक कोहर्ट [n = 226 ipilimumab naive; n = 294 ipilimumab treated] से) से डेटा एकत्र किया गया था। सुरक्षा विश्लेषण के लिए 18 अप्रैल 2014 और प्रभावकारिता विश्लेषण के लिए 18 अक्टूबर 2014 को समाप्ति तिथि थी। रोग की प्रगति, असहनीय विषाक्तता या जांचकर्ता के निर्णय तक 10 मिलीग्राम/ किग्रा पेम्ब्रोलिज़ुमाब को हर 2 सप्ताह में, 10 मिलीग्राम/ किग्रा हर 3 सप्ताह में, या 2 मिलीग्राम/ किग्रा हर 3 सप्ताह में जारी रखा गया। प्राथमिक परिणाम की पुष्टि उद्देश्य प्रतिक्रिया दर (पूर्ण प्रतिक्रिया या आंशिक प्रतिक्रिया की सबसे अच्छी समग्र प्रतिक्रिया) में रोग के साथ रोग के आधार पर मापनीय प्रति स्वतंत्र केंद्रीय समीक्षा के रूप में की गई थी। माध्यमिक अंत बिंदुओं में विषाक्तता, प्रतिक्रिया की अवधि, प्रगति-मुक्त अस्तित्व और समग्र अस्तित्व शामिल थे। परिणाम 655 रोगियों में (मध्य [रेंज] आयु, 61 [18-94] वर्ष; 405 [62%] पुरुष), 581 को प्रारंभिक स्तर पर मापनीय रोग था। 581 रोगियों में से 194 रोगियों (33% [95% आईसीआई, 30% - 37%) में और उपचार- नवजात रोगियों में से 133 में से 60 रोगियों (45% [95% आईसीआई, 36% से 54%] में) में एक उद्देश्यपूर्ण प्रतिक्रिया की सूचना दी गई थी। कुल मिलाकर, 74% (152/ 205) प्रतिक्रियाएं डेटा कटऑफ के समय चल रही थीं; 44% (90/205) रोगियों में कम से कम 1 वर्ष और 79% (162/ 205) में कम से कम 6 महीने के लिए प्रतिक्रिया अवधि थी। बारह महीने की प्रगति-मुक्त जीवित रहने की दर कुल आबादी में 35% (95% आईसी, 31% - 39%) और उपचार-नए रोगियों में 52% (95% आईसी, 43% - 60%) थी। कुल आबादी में औसत समग्र जीवितता 23 महीने (95% आईसी, 20-29) थी जिसमें 12 महीने के जीवित रहने की दर 66% (95% आईसी, 62% - 69%) और 24 महीने के जीवित रहने की दर 49% (95% आईसी, 44% - 53%) थी। उपचार- नवजात रोगियों में, औसत समग्र जीवित रहने की दर 31 महीने (95% आईसी, 24 से नहीं पहुंचा) थी, जिसमें 12- महीने की जीवित रहने की दर 73% (95% आईसी, 65% -79%) और 24- महीने की जीवित रहने की दर 60% (95% आईसी, 51% -68%) थी। 655 में से 92 रोगियों (14%) में कम से कम 1 उपचार से संबंधित ग्रेड 3 या 4 प्रतिकूल घटना (एई) हुई और 655 में से 27 (4%) रोगियों ने उपचार से संबंधित एई के कारण उपचार बंद कर दिया। 59 रोगियों (9%) में उपचार से संबंधित गंभीर एईएस की सूचना दी गई। नशीली दवाओं से संबंधित कोई मौत नहीं हुई। निष्कर्ष और प्रासंगिकता उन्नत मेलेनोमा वाले रोगियों में, पेम्ब्रोलिज़ुमाब प्रशासन 33% की समग्र उद्देश्य प्रतिक्रिया दर, 35% की 12- महीने की प्रगति-मुक्त जीवित रहने की दर और 23 महीने की औसत समग्र जीवित रहने के साथ जुड़ा हुआ था; ग्रेड 3 या 4 उपचार से संबंधित एईएस 14% में हुआ। ट्रायल रजिस्ट्रेशन clinicaltrials.gov पहचानकर्ताः NCT01295827.

3475317

ग्रैनुलोमा क्षय रोग (टीबी) की रोग संबंधी पहचान है। हालांकि, उनके कार्य और गठन के तंत्र को अभी भी कम समझा जाता है। टीबी में ग्रैनुलोमा की भूमिका को समझने के लिए, हमने टीबी से पीड़ित लोगों के ग्रैनुलोमा के प्रोटियोम का निष्पक्ष तरीके से विश्लेषण किया। लेजर-कैप्चर माइक्रोडिसक्शन, मास स्पेक्ट्रोमेट्री और कन्फोकल माइक्रोस्कोपी का उपयोग करते हुए, हमने मानव ग्रैनुलोमा के विस्तृत आणविक मानचित्र तैयार किए। हमने पाया कि ग्रैनुलोमा के केंद्रों में एक प्रो-भड़काऊ वातावरण है जो एंटी-माइक्रोबियल पेप्टाइड्स, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों और प्रो-भड़काऊ ईकोसैनोइड्स की उपस्थिति द्वारा विशेषता है। इसके विपरीत, केसियम के आसपास के ऊतक में तुलनात्मक रूप से विरोधी भड़काऊ हस्ताक्षर होता है। ये निष्कर्ष छह मानव विषयों और खरगोशों के एक सेट में सुसंगत हैं। यद्यपि टीबी रोग के परिणाम के लिए प्रणालीगत समर्थक और विरोधी भड़काऊ संकेतों के बीच संतुलन महत्वपूर्ण है, यहाँ हम पाते हैं कि ये संकेत प्रत्येक ग्रैनुलोमा के भीतर शारीरिक रूप से अलग होते हैं। मानव और खरगोश के घावों के प्रोटीन और लिपिड स्नैपशॉट से यहां विश्लेषण किया गया, हम परिकल्पना करते हैं कि टीबी के लिए रोग प्रतिक्रिया को ग्रैनुलोमा के विकास के दौरान इन भड़काऊ मार्गों के सटीक शारीरिक स्थानीयकरण द्वारा आकार दिया जाता है।

3493623

उद्देश्य इंटरफेरॉन (आईएफएन) प्रत्यक्ष एंटीवायरल गतिविधि का मध्यस्थता करते हैं। वे वायरल संक्रमण के खिलाफ शुरुआती मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। हालांकि, अन्य वायरल संक्रमणों की तुलना में एचबीवी संक्रमण के लिए आईएफएन थेरेपी कम प्रभावी है। हमने प्रोटिओम-व्यापी स्क्रीनिंग का उपयोग करके आईएफएन के जवाब में एचबीवी के सेलुलर लक्ष्यों का पता लगाया। परिणाम एलसी-एमएस/एमएस का उपयोग करते हुए, हमने एचबीवी एक्स प्रोटीन (एचबीएक्स) -स्थिर और नियंत्रण कोशिकाओं में आईएफएन उपचार द्वारा डाउनरेगुलेटेड और अपरेगुलेटेड प्रोटीन की पहचान की। हमें कई IFN-उत्तेजित जीन मिले जो HBx द्वारा डाउनरेगुलेटेड थे, जिसमें TRIM22 भी शामिल है, जिसे एक एंटीरेट्रोवायरल प्रोटीन के रूप में जाना जाता है। हमने दिखाया कि एचबीएक्स अपने 5 - यूटीआर में एक सिंगल सीपीजी मेथिलिशन के माध्यम से टीआरआईएम22 की प्रतिलेखन को दबाता है, जो आईएफएन नियामक कारक- 1 बाध्यकारी आत्मीयता को और कम करता है, जिससे आईएफएन- उत्तेजित टीआरआईएम22 की प्रेरण को दबाता है। निष्कर्ष हमने अपने निष्कर्षों को माउस मॉडल, प्राथमिक मानव हेपेटोसाइट्स और मानव यकृत ऊतकों का उपयोग करके सत्यापित किया। हमारे डेटा एक तंत्र को स्पष्ट करते हैं जिसके द्वारा एचबीवी मेजबान जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली से बचता है।

3495456

सारांश न्यूट्रोफिल विशेषकृत जन्मजात कोशिकाएं हैं जिन्हें अपने अल्प अर्ध-जीवन के परिणामस्वरूप प्रजननशील अस्थि मज्जा (बीएम) पूर्ववर्ती से निरंतर पुनःपूर्ति की आवश्यकता होती है। यद्यपि यह स्थापित है कि न्यूट्रोफिल ग्रैनुलोसाइट-मैक्रोफेज पूर्वज (जीएमपी) से प्राप्त होते हैं, जीएमपी से कार्यात्मक परिपक्व न्यूट्रोफिल में विभेदन मार्गों को खराब परिभाषित किया गया है। द्रव्यमान साइटोमेट्री (CyTOF) और सेल-साइकिल-आधारित विश्लेषण का उपयोग करते हुए, हमने बीएम के भीतर तीन न्यूट्रोफिल उपसमूहों की पहचान कीः एक प्रतिबद्ध प्रजनन न्यूट्रोफिल पूर्ववर्ती (प्रिनेयू) जो गैर-प्रजनन अपरिपक्व न्यूट्रोफिल और परिपक्व न्यूट्रोफिल में भिन्न होता है। ट्रांसक्रिप्टोमिक प्रोफाइलिंग और कार्यात्मक विश्लेषण से पता चला है कि प्रीन्यू को जीएमपी से अपनी पीढ़ी के लिए सी/ईबीपी और ईजीआर ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर की आवश्यकता होती है, और उनके प्रजनन कार्यक्रम को परिपक्वता के रूप में प्रवासी और प्रभावकार कार्य के लाभ से प्रतिस्थापित किया जाता है। सूक्ष्मजीवों और ट्यूमर तनाव के तहत प्रीन्यूस का विस्तार होता है, और ट्यूमर-असरित चूहों की परिधि में अपरिपक्व न्यूट्रोफिल भर्ती किए जाते हैं। सारांश में, हमारे अध्ययन में विशेष बीएम ग्रैनुलोसाइटिक आबादी की पहचान की गई है जो होमियोस्टेसिस और तनाव प्रतिक्रियाओं के तहत आपूर्ति सुनिश्चित करती है। ग्राफिक सार आकृति कोई कैप्शन उपलब्ध नहीं है. मुख्य विशेषताएंप्रसार गतिविधि चूहों और मनुष्यों में प्रतिबद्ध न्यूट्रोफिल पूर्ववर्ती की पहचान करती हैन्यूट्रोफिल उपसमूहों में अलग-अलग ट्रांसक्रिप्टोमिक और कार्यात्मक हस्ताक्षर होते हैंन्यूट्रोफिल विकास में दोष न्यूट्रोफिल-मध्यस्थता प्रतिक्रियाओं में कमी का कारण बनता हैचक्रण में अपरिपक्व न्यूट्रोफिल की वृद्धि कैंसर की प्रगति से जुड़ी हुई है &NA; न्यूट्रोफिल विभेदन पथ खराब रूप से परिभाषित है। एवार्ड एट. अल. अस्थि मज्जा न्यूट्रोफिल उपसमूहों की विशेषता उनके प्रजनन क्षमता और आणविक हस्ताक्षरों के आधार पर और इस प्रकार न्यूट्रोफिल के विकासात्मक प्रक्षेपवक्र और कार्यात्मक गुणों को परिभाषित करने के लिए एक कार्यप्रवाह का प्रदर्शन करें।

3504761

एमएपी किनेज किनेज किनेज टीजीएफ-एक्टिवेटेड किनेज 1 (TAK1) टीएलआर, आईएल-1, टीएनएफ और टीजीएफ-बी द्वारा सक्रिय होता है और बदले में आईकेके-एनएफ-केबी और जेएनके को सक्रिय करता है, जो कोशिका के अस्तित्व, विकास, ट्यूमरजननेसिस और चयापचय को नियंत्रित करते हैं। TAK1 सिग्नलिंग भी AMPK गतिविधि और ऑटोफैजी को अपरेगुलेट करता है। यहां, हमने लिवर में ऑटोफैजी, लिपिड चयापचय और ट्यूमरजेनेसिस के TAK1-निर्भर विनियमन की जांच की। हेपेटोसाइट- विशिष्ट Tak1 विलोपन वाले उपवास चूहों ने अपने WT समकक्षों की तुलना में mTORC1 गतिविधि में वृद्धि और ऑटोफैजी के दमन के साथ गंभीर हेपेटोस्टेटोसिस का प्रदर्शन किया। TAK1- कमजोरी हेपेटोसाइट्स ने भूख या मेटफॉर्मिन उपचार के जवाब में AMPK गतिविधि और ऑटोफैजी को दबाया; हालांकि, इन कोशिकाओं में AMPK के ectopic सक्रियण ने ऑटोफैजी को बहाल किया। पेरोक्सीसोम प्रोलिफरेटर- सक्रिय रिसेप्टर α (PPARα) टारगेट जीन और β- ऑक्सीकरण, जो यकृत लिपिड क्षरण को नियंत्रित करते हैं, TAK1 की कमी वाले हेपेटोसाइट्स में भी दबाए गए थे। ऑटोफैजी और β- ऑक्सीकरण के दमन के कारण, हेपेटोसाइट- विशिष्ट Tak1 विलोपन वाले चूहों में उच्च वसा वाले आहार ने स्टेटोहेपेटाइटिस को बढ़ाया। विशेष रूप से, टीएके 1 की कमी वाले यकृतों में एमटीओआरसी 1 की बहाल ऑटोफैजी और पीपीएआरए लक्ष्य जीन अभिव्यक्ति का निषेध, यह दर्शाता है कि टीएके 1 एमटीओआरसी 1 के ऊपर कार्य करता है। mTORC1 अवरोधन ने भी हेपेटोसाइट- विशिष्ट Tak1 विलोपन वाले जानवरों में स्वयंसिद्ध यकृत फाइब्रोसिस और हेपेटोकार्सिनोजेनेसिस को दबाया। ये आंकड़े बताते हैं कि TAK1 एएमपीके/ एमटीओआरसी1 अक्ष के माध्यम से लिपेटिक लिपिड चयापचय और ट्यूमरजनन को नियंत्रित करता है, जिससे ऑटोफैजी और पीपीएआरए गतिविधि दोनों प्रभावित होती हैं।

3506723

एक्टिन साइटोस्केलेटन और आसंजन जंक्शन शारीरिक और कार्यात्मक रूप से उपकला कोशिकाओं के बीच कोशिका-कोशिका इंटरफेस पर युग्मित होते हैं। एक्टिन नियामक परिसर Arp2/3 में जंक्शनल एक्टिन के कारोबार में एक स्थापित भूमिका है; हालांकि, एक्टिन नियामकों के सबसे बड़े समूह, फॉर्मिन की भूमिका कम स्पष्ट है। फॉर्मिन गतिशील रूप से एक्टिन साइटोस्केलेटन को आकार देते हैं और कोशिकाओं के भीतर विभिन्न कार्य करते हैं। इस समीक्षा में हम हाल ही में प्रगति का वर्णन करते हैं कि कैसे फॉर्मिन सेल-सेल संपर्क में एक्टिन गतिशीलता को नियंत्रित करते हैं और एपिथेलिलाइजेशन के लिए आवश्यक ध्रुवीकृत प्रोटीन यातायात के दौरान फॉर्मिन कार्यों को उजागर करते हैं।

3514072

जीन अभिव्यक्ति को प्रमोटरों और अन्य नियामक डीएनए तत्वों से बंधने वाले प्रतिलेखन कारकों की जटिल बातचीत द्वारा नियंत्रित किया जाता है। विनियामक प्रोटीन से जुड़े जीनोमिक क्षेत्रों की एक सामान्य विशेषता डीएनएस I पाचन के प्रति एक स्पष्ट संवेदनशीलता है। हमने चावल (ओरिज़ा सैटिवा) के पौधे और कलस ऊतकों दोनों से डीएनएस I अतिसंवेदनशील (डीएच) साइटों के जीनोम-व्यापी उच्च-रिज़ॉल्यूशन मानचित्र उत्पन्न किए। दोनों ऊतकों में डीएच साइटों का लगभग 25% अनुमानित प्रमोटरों में पाया गया, जो यह दर्शाता है कि चावल में जीन नियामक तत्वों का विशाल बहुमत प्रमोटर क्षेत्रों में स्थित नहीं है। हमने अंकुर में की तुलना में 58% अधिक डीएच साइटों को पाया। बीज और कलस दोनों में पाए गए डीएच साइटों के लिए, 31% ने दो ऊतकों के भीतर डीएनएस I संवेदनशीलता के महत्वपूर्ण स्तर प्रदर्शित किए। बीज और कलस में अलग-अलग व्यक्त किए जाने वाले जीन अक्सर दोनों ऊतकों में डीएच साइटों से जुड़े होते हैं। डीएच साइटों के भीतर निहित डीएनए अनुक्रम हाइपोमेथिलिटेड थे, जो सक्रिय जीन नियामक तत्वों के बारे में ज्ञात है। दिलचस्प बात यह है कि प्रमोटरों में स्थित ऊतक-विशिष्ट डीएच साइटों ने प्रमोटरों में स्थित सभी डीएच साइटों के औसत डीएनए मेथिलिकेशन स्तर की तुलना में डीएनए मेथिलिकेशन का उच्च स्तर दिखाया। एच3के27मे3 का एक अलग वृद्धि अंतरजातीय डीएच साइटों के साथ जुड़ा हुआ था। इन परिणामों से पता चलता है कि विकास के दौरान डीएच साइटों की संख्या और डीएनएस I संवेदनशीलता के गतिशील परिवर्तनों में एपिजेनेटिक संशोधनों की भूमिका होती है।

3531388

हड्डी के होमियोस्टैसिस को हड्डी बनाने वाले ऑस्टियोब्लास्ट्स और हड्डी को क्षीण करने वाले ऑस्टियोक्लास्ट्स के बीच संतुलन द्वारा बनाए रखा जाता है। ऑस्टियोब्लास्ट मेसेंकिमल उत्पत्ति के होते हैं जबकि ऑस्टियोक्लास्ट मायलॉइड वंश से संबंधित होते हैं। ऑस्टियोक्लास्ट और ऑस्टियोब्लास्ट संचार घुलनशील कारकों के स्राव, कोशिका-अस्थि बातचीत और कोशिका-कोशिका संपर्क के माध्यम से होता है, जो उनकी गतिविधियों को संशोधित करते हैं। CD200 एक इम्यूनोग्लोबुलिन सुपरफैमिली सदस्य है जो मेसेनकाइमल स्टेम सेल (MSCs) सहित विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं पर व्यक्त होता है। सीडी200 रिसेप्टर (सीडी200आर) को मोनोसाइट्स/मैक्रोफेज जैसी माइलॉयड कोशिकाओं पर व्यक्त किया जाता है। हम मानते हैं कि सीडी200 ऑस्टियोक्लास्टोजेनेसिस के नियंत्रण में शामिल एक नया अणु हो सकता है और मनुष्यों में एमएससी-ऑस्टियोक्लास्ट संचार में भूमिका निभा सकता है। इस अध्ययन में हमने दिखाया कि घुलनशील CD200 ने ऑस्टियोक्लास्ट पूर्ववर्ती के अंतर को रोक दिया और साथ ही साथ हड्डी- पुनर्भरण कोशिकाओं में इन विट्रो में उनकी परिपक्वता को भी रोक दिया। घुलनशील CD200 ने मोनोसाइट फेनोटाइप को संशोधित नहीं किया, लेकिन परमाणु कारक काप्पा-बी लिगैंड (RANKL) सिग्नलिंग मार्ग के रिसेप्टर एक्टिवेटर के साथ-साथ ऑस्टियोक्लास्ट मार्कर जैसे ऑस्टियोक्लास्ट-संबद्ध रिसेप्टर (OSCAR) और सक्रिय टी कोशिकाओं के परमाणु कारक साइटोप्लास्टिक 1 (NFATc1) की जीन अभिव्यक्ति को रोक दिया। इसके अलावा, एमएससी ने ऑस्टियोक्लास्ट गठन को रोक दिया, जो सेल-सेल संपर्क पर निर्भर था और एमएससी की सतह पर सीडी200 अभिव्यक्ति से जुड़ा था। हमारे परिणाम स्पष्ट रूप से प्रदर्शित करते हैं कि एमएससी, सीडी200 की अभिव्यक्ति के माध्यम से, हड्डी के अवशोषण और हड्डी के शरीर विज्ञान के विनियमन में एक प्रमुख भूमिका निभाते हैं और यह कि सीडी200-सीडी200आर जोड़ी हड्डी के रोगों को नियंत्रित करने के लिए एक नया लक्ष्य हो सकती है।

3545805

सीडी4+ टी कोशिकाएं कई प्रभावक उपसमूहों में भिन्न हो सकती हैं, लेकिन एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा में इन उपसमूहों की संभावित भूमिकाओं का पूरी तरह से पता नहीं चला है। मानव रोग की नकल करने वाले मॉडल में ट्यूमर रिजेक्शन पर सीडी4+ टी सेल ध्रुवीकरण के प्रभाव का अध्ययन करने की मांग करते हुए, हमने एक नया एमएचसी वर्ग II-प्रतिबंधित, टी-सेल रिसेप्टर (टीसीआर) ट्रांसजेनिक माउस मॉडल उत्पन्न किया जिसमें सीडी4+ टी कोशिकाएं टायरोसिनेज-संबंधित प्रोटीन 1 (टीआरपी -1) में एक उपन्यास एपिटोप को पहचानती हैं, जो सामान्य मेलेनोसाइट्स और बी16 माउरीन मेलेनोमा द्वारा व्यक्त किया गया एंटीजन है। कोशिकाओं को विट्रो में Th0, Th1 और Th17 उपप्रकारों में दृढ़ता से ध्रुवीकृत किया जा सकता है, जैसा कि साइटोकिन, केमोकिन और आसंजन अणु प्रोफाइल और सतह मार्करों द्वारा प्रमाणित किया गया है, जो विवो में अंतर प्रभावकार समारोह की क्षमता का सुझाव देता है। वर्तमान दृष्टिकोण के विपरीत कि Th1 कोशिकाएं ट्यूमर अस्वीकृति में सबसे महत्वपूर्ण हैं, हमने पाया कि Th17-ध्रुवीकृत कोशिकाओं ने उन्नत B16 मेलेनोमा के विनाश में बेहतर मध्यस्थता की। इनका चिकित्सीय प्रभाव इंटरफेरॉन-गामा (आईएफएन-गामा) के उत्पादन पर गंभीर रूप से निर्भर था, जबकि इंटरल्यूकिन (आईएल) - 17 ए और आईएल - 23 के घटने का बहुत कम प्रभाव था। इन आंकड़ों को एक साथ लिया गया, इन आंकड़ों से पता चलता है कि प्रभावकारी सीडी4+ टी कोशिकाओं का उपयुक्त इन विट्रो ध्रुवीकरण सफल ट्यूमर उन्मूलन के लिए निर्णायक है। इस सिद्धांत को मानव घातक रोगों के दत्तक हस्तांतरण आधारित प्रतिरक्षा चिकित्सा को शामिल करने वाले नैदानिक परीक्षणों को डिजाइन करने में विचार किया जाना चाहिए।

3552753

समुदाय में अर्जित निमोनिया (सीएपी) की गंभीरता के आकलन में, संशोधित ब्रिटिश थॉरेसिक सोसाइटी (एमबीटीएस) नियम गंभीर निमोनिया वाले रोगियों की पहचान करता है लेकिन ऐसे रोगियों की नहीं जिन्हें घर पर उपचार के लिए उपयुक्त माना जा सकता है। CAP के साथ अस्पताल में भर्ती वयस्कों को विभिन्न प्रबंधन समूहों में वर्गीकृत करने के लिए एक व्यावहारिक गंभीरता मूल्यांकन मॉडल को प्राप्त करने और मान्य करने के लिए एक बहु-केंद्र अध्ययन किया गया था। विधि यूके, न्यूजीलैंड और नीदरलैंड में आयोजित सीएपी के तीन संभावित अध्ययनों के आंकड़ों को संयुक्त किया गया था। मॉडल विकसित करने के लिए 80% डेटा वाले व्युत्पन्न समूह का उपयोग किया गया था। 30 दिन की मृत्यु दर के साथ परिणाम उपाय के रूप में कई लॉजिस्टिक प्रतिगमन का उपयोग करके पूर्वानुमान चर की पहचान की गई थी। अंतिम मॉडल को वैधता समूह के साथ परीक्षण किया गया। परिणाम 1068 रोगियों का अध्ययन किया गया (औसत आयु 64 वर्ष, 51.5% पुरुष, 30 दिन की मृत्यु दर 9%) । आयु >/=65 वर्ष (OR 3.5, 95% CI 1. 6 से 8. 0) और एल्ब्यूमिन < 30 g/ dl (OR 4.7, 95% CI 2. 5 से 8. 7) स्वतंत्र रूप से mBTS नियम (OR 5. 2, 95% CI 2. 7 से 10) से ऊपर और ऊपर मृत्यु दर से जुड़े थे। प्रारंभिक अस्पताल मूल्यांकन में उपलब्ध जानकारी के आधार पर छह अंक का स्कोर, भ्रम के लिए एक अंक, यूरिया > 7 mmol/ l, श्वसन दर >/ = 30/ min, कम सिस्टोलिक (< 90 mm Hg) या डायस्टोलिक (</ = 60 mm Hg) रक्तचाप), आयु >/ = 65 वर्ष (CURB-65 स्कोर), रोगियों को मृत्यु दर के बढ़ते जोखिम के अनुसार स्तरित करने में सक्षम बनाया गयाः स्कोर 0. 0. 7%; स्कोर 1, 3. 2%; स्कोर 2, 3%; स्कोर 3, 17%; स्कोर 4, 41. 5% और स्कोर 5, 57%। वैधता समूह ने इसी तरह के पैटर्न की पुष्टि की। निष्कर्ष भ्रम, यूरिया, श्वसन दर, रक्तचाप और आयु के आधार पर एक साधारण छह अंक का स्कोर CAP के रोगियों को विभिन्न प्रबंधन समूहों में स्तरित करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है।

3553087

क्रोनिक ऑब्स्ट्रक्टिव पल्मोनरी डिजीज (सीओपीडी) सिगरेट पीने और आनुवंशिक दोनों कारकों से जुड़ा हुआ है। हमने पहले ही लोहे के प्रति संवेदनशील तत्व-बंधक प्रोटीन 2 (IRP2) को एक महत्वपूर्ण सीओपीडी संवेदनशीलता जीन के रूप में पहचाना है और यह दिखाया है कि सीओपीडी वाले व्यक्तियों के फेफड़ों में IRP2 प्रोटीन बढ़ जाता है। यहाँ हम यह प्रदर्शित करते हैं कि Irp2 में कमी वाले चूहों को सिगरेट के धुएं (CS) से प्रेरित प्रायोगिक COPD से बचाया गया था। आरएनए इम्यूनोप्रेसिपिटेशन को अनुक्रमण (आरआईपी-सेक), आरएनए अनुक्रमण (आरएनए-सेक), और जीन अभिव्यक्ति और कार्यात्मक संवर्धन क्लस्टरिंग विश्लेषण के साथ एकीकृत करके, हमने माउस के फेफड़ों में माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन के नियामक के रूप में Irp2 की पहचान की। Irp2 ने माइटोकॉन्ड्रियल आयरन लोड और साइटोक्रोम सी ऑक्सीडेस (COX) के स्तर को बढ़ाया, जिससे माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और बाद में प्रयोगात्मक सीओपीडी हुआ। फ्रैटाक्सिन- कम चूहे, जिनमें माइटोकॉन्ड्रियल आयरन लोड अधिक था, ने वायुमार्ग श्लेष्मशुद्धि (एमसीसी) में कमी और प्रारंभिक स्तर पर उच्च फुफ्फुसीय सूजन का प्रदर्शन किया, जबकि साइटोक्रोम सी ऑक्सीडेस के संश्लेषण में कमी वाले चूहे, जिन्होंने सीओएक्स को कम कर दिया था, सीएस- प्रेरित फुफ्फुसीय सूजन और एमसीसी की हानि से सुरक्षित थे। माइटोकॉन्ड्रियल आयरन केलेटर के साथ इलाज किए गए चूहों या कम आयरन वाले आहार से खिलाए गए चूहों को सीएस- प्रेरित सीओपीडी से बचाया गया था। माइटोकॉन्ड्रियल आयरन केलेशन ने सीओपीडी के साथ चूहों में एमसीसी के सीएस- प्रेरित बिगड़ने, सीएस- प्रेरित फुफ्फुसीय सूजन और सीएस- संबंधित फेफड़ों की चोट को भी कम किया, जो सीओपीडी में माइटोकॉन्ड्रियल- आयरन अक्ष के लिए एक महत्वपूर्ण कार्यात्मक भूमिका और संभावित चिकित्सीय हस्तक्षेप का सुझाव देता है।

3559136

ट्यूमर से जुड़े मैक्रोफेज (टीएएम) ट्यूमर प्रगति के सभी पहलुओं में योगदान करते हैं। टीएएम को लक्षित करने के लिए सीएसएफ1आर अवरोधकों का उपयोग चिकित्सीय रूप से आकर्षक है, लेकिन इसका बहुत सीमित एंटी-ट्यूमर प्रभाव रहा है। यहां, हमने उस तंत्र की पहचान की है जिसने सीएसएफ1आर लक्षित थेरेपी के प्रभाव को सीमित किया है। हमने दिखाया कि कार्सिनोमा-संबंधित फाइब्रोब्लास्ट (सीएएफ) केमोकिन्स के प्रमुख स्रोत हैं जो ट्यूमर के लिए ग्रैन्युलोसाइट्स की भर्ती करते हैं। ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा उत्पादित सीएसएफ 1 ने सीएएफ में ग्रैन्युलोसाइट- विशिष्ट केमोकिन अभिव्यक्ति के एचडीएसी 2- मध्यस्थता वाले डाउनरेगुलेशन का कारण बना, जिसने इन कोशिकाओं के ट्यूमर में प्रवास को सीमित कर दिया। सीएसएफ1आर अवरोधकों के साथ उपचार ने इस क्रॉसस्टॉक को बाधित किया और ट्यूमर में ग्रैन्युलोसाइट भर्ती में गहरी वृद्धि को ट्रिगर किया। सीएसएफ1आर अवरोधक के साथ सीएक्ससीआर2 विरोधी के संयोजन से ट्यूमर के ग्रैन्युलोसाइट घुसपैठ को अवरुद्ध किया गया और मजबूत एंटी- ट्यूमर प्रभाव दिखाया गया।

3566945

एचआईवी-1 के लिए व्यापक रूप से तटस्थ एंटीबॉडी (bnAbs) वायरस से बचने और एंटीबॉडी अनुकूलन की एक पुनरावर्ती प्रक्रिया के वर्षों के बाद विकसित हो सकते हैं जो एचआईवी-1 वैक्सीन डिजाइन की नकल करना चाहता है। इसे सक्षम करने के लिए, एचआईवी-1 लिफाफे (Env) को bnAb प्रतिक्रियाओं को प्राप्त करने में सक्षम बनाने वाले गुणों को परिभाषित करने की आवश्यकता है। यहां, हमने बीएनएबी प्रेरण के पहले और दौरान प्रसारित वायरस आबादी के फेनोटाइपिक परिवर्तनों की जांच करने के लिए एचआईवी-1 उपप्रकार सी सुपर-संक्रमित दाता सीएपी 256 में वी2 शीर्ष निर्देशित बीएनएबी वंश वीआरसी 26 के विकास का पालन किया। विरक्स 26 प्रतिरोधी प्राथमिक संक्रमित (पीआई) वायरस, वीआरसी 26 संवेदनशील सुपरइन्फेक्टिंग (एसयू) वायरस और इसके बाद के पीआई-एसयू पुनर्मिलन से विकसित हुए अनुदैर्ध्य वायरस ने एनवी में पर्याप्त फेनोटाइपिक परिवर्तनों को प्रकट किया, जिसमें एनवी गुणों में एक स्विच वीआरसी 26 के लिए प्रारंभिक प्रतिरोध के साथ मेल खाता है। वीआरसी26 के लिए एसयू-जैसे वायरस की कम संवेदनशीलता कम संक्रामकता, परिवर्तित प्रवेश गतिशीलता और सीडी4 संलग्नक के बाद तटस्थता के लिए कम संवेदनशीलता के साथ जुड़ा हुआ था। VRC26 ने कोशिका से जुड़े CAP256 वायरस के खिलाफ न्यूट्रलाइजेशन गतिविधि को बनाए रखा, यह दर्शाता है कि सेल-सेल ट्रांसमिशन मार्ग के माध्यम से पलायन एक प्रमुख पलायन मार्ग नहीं है। प्रारंभिक पलायन वेरिएंट की कम फिटनेस और सेल-सेल संचरण में निरंतर संवेदनशीलता दोनों विशेषताएं हैं जो वायरस प्रतिकृति को सीमित करती हैं, जिससे तेजी से पलायन को बाधित किया जाता है। यह एक ऐसी परिदृश्य का समर्थन करता है जहां VRC26 ने लंबे समय तक केवल आंशिक वायरल पलायन की अनुमति दी, संभवतः bnAb परिपक्वता के लिए समय खिड़की बढ़ा दी। सामूहिक रूप से, हमारे डेटा bnAb दबाव से बचने में एचआईवी-1 एनवी की फेनोटाइपिक प्लास्टिसिटी और एनवी इम्यूनोजेन का चयन और डिजाइन करते समय फेनोटाइपिक लक्षणों पर विचार करने की आवश्यकता को उजागर करते हैं। Env वेरिएंट के संयोजन अलग-अलग फेनोटाइपिक पैटर्न और bnAb संवेदनशीलता के साथ, जैसा कि हम CAP256 के लिए यहां वर्णन करते हैं, टीकाकरण द्वारा bnAb प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करने की क्षमता को अधिकतम कर सकते हैं।

3572885

ट्यूमर-विशिष्ट उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप इम्यूनोजेनिक नियोएंटीजन हो सकते हैं, दोनों ही अत्यधिक उत्परिवर्ती कैंसर में प्रतिरक्षा चेकपॉइंट अवरोधकों के प्रति प्रतिक्रिया के साथ सहसंबंधित हैं। हालांकि, मल्टीपल माइलोमा (एमएम) में एकल-एजेंट चेकपॉइंट इनहिबिटर के प्रारंभिक परिणाम निराशाजनक रहे हैं। इसलिए, हमने एमएम रोगियों के उत्परिवर्तन और नियोएंटीजेन परिदृश्य और उपचारों के प्रति प्रतिक्रिया के बीच संबंध को समझने की कोशिश की। 664 एमएम रोगियों पर एमएमआरएफ कोएमएमपास अध्ययन (एनसीटी01454297) के अंतरिम डेटा का उपयोग करके सोमैटिक उत्परिवर्तन भार, नियोएंटीजन भार और चिकित्सा के लिए प्रतिक्रिया निर्धारित की गई थी। इस आबादी में, प्रति रोगी औसत सोमैटिक और मिसेंस उत्परिवर्तन भार क्रमशः 405.84 ((s=608.55) और 63.90 ((s=95.88) उत्परिवर्तन थे। उत्परिवर्तन और नव-प्रतिजन भार (आर2=0.862) के बीच एक सकारात्मक रैखिक संबंध था। औसत अनुमानित नियोएंटीजन भार 23.52 (s=52.14) नियोएंटीजन था, जिसमें औसतन 9.40 (s=26.97) व्यक्त नियोएंटीजन थे। जीवित रहने के विश्लेषण से पता चला कि औसत से अधिक सोमैटिक मिसेंस उत्परिवर्तन भार (N=163, 0. 493 बनाम 0. 726 2- वर्ष PFS, P=0. 0023) और पूर्वानुमानित व्यक्त नव- एंटीजन भार (N=214, 0. 555 बनाम 0. 729 2- वर्ष PFS, P=0. 0028) वाले रोगियों में प्रगति-मुक्त जीवित रहने (PFS) में काफी कमी आई है। यह पैटर्न रोग चरण और साइटोजेनेटिक असामान्यताओं द्वारा स्तरीकृत होने पर बनाए रखा जाता है। इसलिए, उच्च उत्परिवर्तन और नियोएंटीजन भार नैदानिक रूप से प्रासंगिक जोखिम कारक हैं जो वर्तमान देखभाल मानकों के तहत एमएम रोगियों के अस्तित्व पर नकारात्मक प्रभाव डालते हैं।

3578380

महत्व नए फार्मास्यूटिकल्स और बायोलॉजिकल उत्पादों की पोस्टमार्केट सेफ्टी इवेंट तब होते हैं जब इन थेरेप्यूटिक दवाओं के प्रारंभिक नियामक अनुमोदन के बाद नए सुरक्षा जोखिमों की पहचान की जाती है। ये सुरक्षा घटनाएं नैदानिक अभ्यास में नए उपचारों के उपयोग को बदल सकती हैं और रोगी और चिकित्सक निर्णय लेने को सूचित कर सकती हैं। उद्देश्य अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) द्वारा अनुमोदित नवीन चिकित्सीय दवाओं के बीच बाजार में आने के बाद सुरक्षा घटनाओं की आवृत्ति का वर्णन करना और यह जांचना कि क्या एफडीए अनुमोदन के समय ज्ञात कोई भी नवीन चिकित्सीय विशेषताएं बढ़े हुए जोखिम से जुड़ी थीं। 1 जनवरी, 2001 और 31 दिसंबर, 2010 के बीच एफडीए द्वारा अनुमोदित सभी उपन्यास चिकित्साओं का डिजाइन और सेटिंग कोहर्ट अध्ययन, 28 फरवरी, 2017 तक इसका पालन किया गया। एक्सपोजर दवा वर्ग, चिकित्सीय क्षेत्र, प्राथमिकता समीक्षा, त्वरित अनुमोदन, अनाथ स्थिति, नियमन की समय सीमा के करीब अनुमोदन और नियामक समीक्षा समय सहित एफडीए अनुमोदन के समय ज्ञात नई चिकित्सीय विशेषताएं। मुख्य परिणाम और उपाय (1) सुरक्षा चिंताओं के कारण निकासी, (2) एफडीए द्वारा पोस्टमार्केट अवधि में जोड़े गए वृद्धिशील बॉक्स चेतावनी जारी करना, और (3) एफडीए द्वारा सुरक्षा संचार जारी करना। परिणाम 2001 से 2010 तक, एफडीए ने 222 नए चिकित्सीय (183 फार्मास्यूटिकल्स और 39 बायोलॉजिकल) को मंजूरी दी। 11. 7 वर्षों की औसत अनुवर्ती अवधि (इंटरक्वार्टिल रेंज [आईक्यूआर], 8. 7 से 13. 8 वर्ष) के दौरान बाजार में आने के बाद 123 नई सुरक्षा घटनाएं (3 निकासी, 61 बॉक्स चेतावनी, और 59 सुरक्षा संचार) हुईं, जो 71 (32. 0%) नए उपचारात्मक दवाओं को प्रभावित करती हैं। अनुमोदन से लेकर पहली पोस्टमार्केट सुरक्षा घटना तक का औसत समय 4.2 वर्ष (आईक्यूआर, 2.5-6.0 वर्ष) था, और 10 वर्षों में एक पोस्टमार्केट सुरक्षा घटना से प्रभावित नए उपचारों का अनुपात 30. 8% (95% आईसी, 25. 1% - 37. 5%) था। बहु- चर विश्लेषण में, बाजार में आने के बाद की सुरक्षा घटनाएं जैविक दवाओं (घटना दर अनुपात [आईआरआर] = 1. 93; 95% आईसी, 1. 06- 3. 52; पी = 0. 03) में सांख्यिकीय रूप से अधिक बार देखी गई थीं, मनोवैज्ञानिक रोग के उपचार के लिए संकेतित थेरेप्यूटिक (आईआरआर = 3. 78; 95% आईसी, 1. 77- 8. 06; पी < . 001), त्वरित अनुमोदन प्राप्त करने वाले (आईआरआर = 2. 20; 95% आईसी, 1. 15- 4. 21; पी = 0. 02) और नियमन संबंधी समय सीमा के पास अनुमोदन प्राप्त करने वाले (आईआरआर = 1. 90; 95% आईसी, 1. 19- 3. 05; पी = 0. 008); घटनाएं उन लोगों में सांख्यिकीय रूप से कम बार देखी गई थीं जिनके लिए नियामक समीक्षा समय 200 दिनों से कम था (आईआरआर = 0. 46; 95% आईसी, 0. 24- 0. 87; पी = 0. 02) । निष्कर्ष और प्रासंगिकता 2001 से 2010 तक एफडीए द्वारा अनुमोदित 222 नए उपचारों में से 32% बाजार के बाद सुरक्षा घटना से प्रभावित थे। जैविक, मनोचिकित्सा उपचार और त्वरित और नियमन संबंधी समय सीमा अनुमोदन सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण घटनाओं की उच्च दर से जुड़े थे, जो उनके जीवन चक्र के दौरान नए उपचार की सुरक्षा की निरंतर निगरानी की आवश्यकता पर प्रकाश डालते हैं।

3580005

पृष्ठभूमि जर्मनी में क्रोनिक ऑब्स्ट्रक्टिव पल्मोनरी डिजीज (सीओपीडी) की उच्च प्रबलता दर है और आने वाले वर्षों में इसकी और वृद्धि होने की उम्मीद है। यद्यपि व्यक्तिगत स्तर पर जोखिम कारक व्यापक रूप से समझ में आते हैं, सीओपीडी की स्थानिक विषमता और जनसंख्या-आधारित जोखिम कारकों के बारे में केवल थोड़ा ही जाना जाता है। व्यापक, जनसंख्या आधारित प्रक्रियाओं के बारे में पृष्ठभूमि का ज्ञान स्वास्थ्य देखभाल और प्रत्याशित मांग के अनुरूप भविष्य की रोकथाम रणनीतियों के प्रावधान की योजना बनाने में मदद कर सकता है। इस अध्ययन का उद्देश्य यह विश्लेषण करना है कि सीओपीडी का प्रसार उत्तर-पूर्वी जर्मनी में सबसे छोटे स्थानिक पैमाने पर कैसे भिन्न होता है और एओके नॉर्डोस्ट के स्वास्थ्य बीमा दावों का उपयोग करके स्थान-विशिष्ट जनसंख्या-आधारित जोखिम कारकों की पहचान करना है। नगरपालिकाओं और शहरी जिलों के स्तर पर सीओपीडी की व्यापकता के स्थानिक वितरण को देखने के लिए, हमने सशर्त ऑटोरेग्रेसिव बेसाग-यॉर्क-मोलिये (बीवाईएम) मॉडल का उपयोग किया। सीओपीडी के लिए स्थान-विशिष्ट पारिस्थितिक जोखिम कारकों का विश्लेषण करने के लिए भौगोलिक रूप से भारित प्रतिगमन मॉडलिंग (जीडब्ल्यूआर) का उपयोग किया गया था। परिणाम 2012 में लिंग और उम्र के आधार पर सीओपीडी की प्रबलता 6.5% थी और उत्तर पूर्वी जर्मनी में व्यापक रूप से भिन्न थी। जनसंख्या आधारित जोखिम कारक 65 वर्ष और उससे अधिक आयु के बीमाधारकों के अनुपात, प्रवासी पृष्ठभूमि वाले बीमाधारकों, परिवार के आकार और क्षेत्र की कमी से बने होते हैं। जीडब्ल्यूआर मॉडल के परिणामों से पता चला कि सीओपीडी के लिए जोखिम वाली आबादी उत्तरपूर्वी जर्मनी में काफी भिन्न होती है। निष्कर्ष क्षेत्र की कमी सीओपीडी के प्रसार पर प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष प्रभाव डालती है। सामाजिक रूप से वंचित क्षेत्रों में वृद्ध व्यक्तियों को सीओपीडी विकसित करने का अधिक मौका होता है, भले ही वे व्यक्तिगत स्तर पर वंचितता से सीधे प्रभावित न हों। इससे यह स्पष्ट होता है कि स्वास्थ्य देखभाल की योजना बनाने के लिए स्वास्थ्य पर क्षेत्र की कमी के प्रभाव पर विचार करना महत्वपूर्ण है। इसके अतिरिक्त, हमारे परिणाम बताते हैं कि अध्ययन क्षेत्र के कुछ हिस्सों में, प्रवासी पृष्ठभूमि वाले बीमाधारकों और बहु-व्यक्ति वाले घरों में रहने वाले व्यक्तियों को सीओपीडी का उच्च जोखिम होता है।

3590806

पृष्ठभूमि कोलोरेक्टल कैंसर दुनिया भर में सबसे आम घातक ट्यूमर में से एक है। कोलोरेक्टल कैंसर की शुरुआत करने वाली कोशिकाएं (सीसीआईसी) कोलोरेक्टल कैंसर के घातक व्यवहार के लिए जिम्मेदार एक छोटी उप-जनसंख्या हैं। Wnt मार्गों का अप्रासंगिक सक्रियण CCIC के आत्म-नवीकरण को नियंत्रित करता है। हालांकि, अंतर्निहित तंत्र (s) को अभी भी कम समझा जाता है। विधियाँ रेट्रोवायरल लाइब्रेरी स्क्रीनिंग के माध्यम से, हमने न्यूक्लियर रिसेप्टर-इंटरैक्टिंग प्रोटीन 2 (एनआरआईपी 2) को समृद्ध कोलोरेक्टल कैंसर कोलोस्फेयर कोशिकाओं से डब्ल्यूएनटी मार्ग के एक नए इंटरएक्टर के रूप में पहचाना। एनआरआईपी2 और रेटीनोइक एसिड से संबंधित अनाथ रिसेप्टर β (आरओआरβ) के अभिव्यक्ति स्तरों की आगे FISH, qRT- PCR, IHC और वेस्टर्न ब्लोट द्वारा जांच की गई। NRIP2 को ओवरएक्सप्रेस और नॉकडाउन कोलोरेक्टल कैंसर कोशिकाओं को Wnt मार्ग में NRIP2 की भूमिका का अध्ययन करने के लिए उत्पादित किया गया था। हमने एनआरआईपी2 और आरओआरबी के बीच संबंध की भी पुष्टि की और सीसीआईसी पर आरओआरबी के प्रभाव की जांच इन विट्रो और इन विवो दोनों में की। जीन-चिप स्कैनिंग अनुमानित डाउनस्ट्रीम लक्ष्य एचबीपी 1 एनआरआईपी2, आरओआरबी और एचबीपी1 के बीच बातचीत की जांच के लिए पश्चिमी ब्लोट, चिप और लूसिफेरेस रिपोर्टर का उपयोग किया गया। परिणाम NRIP2 को कोशिका रेखाओं और प्राथमिक कोलोरेक्टल कैंसर ऊतकों दोनों से CCICs में महत्वपूर्ण रूप से अपरेग्यूलेट किया गया था। एनआरआईपी2 की प्रबलित अभिव्यक्ति ने Wnt गतिविधि को बढ़ाया, जबकि एनआरआईपी2 के शोर को कम करने से Wnt गतिविधि कम हो गई। ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर RORβ एक प्रमुख लक्ष्य था जिसके माध्यम से NRIP2 ने Wnt मार्ग की गतिविधि को विनियमित किया। RORβ Wnt मार्ग के अवरोधक HBP1 का एक प्रतिलेखन बढ़ाने वाला था। NRIP2 ने RORβ को डाउनस्ट्रीम HBP1 प्रमोटर क्षेत्रों के साथ बांधने से रोका और HBP1 की प्रतिलेखन को कम किया। इसने, टीसीएफ4-मध्यस्थ ट्रांसक्रिप्शन के एचबीपी1-निर्भर निषेध को कम कर दिया। निष्कर्ष एनआरआईपी2 कोलोरेक्टल कैंसर की कोशिकाओं में Wnt मार्ग का एक नया इंटरएक्टर है। NRIP2, RORβ, और HBP1 के बीच बातचीत Wnt गतिविधि के माध्यम से CCIC के आत्म-नवीकरण के लिए एक नए तंत्र का मध्यस्थता करती है।

3610080

उद्देश्य सामान्य चिकित्सा में डॉक्टरों और मरीजों के बीच गलतफहमी की पहचान करना और उसका वर्णन करना। डिजाइन गुणात्मक अध्ययन। वेस्ट मिडलैंड्स और दक्षिण पूर्व इंग्लैंड में 20 सामान्य प्रथाओं को स्थापित करना। प्रतिभागी 20 सामान्य चिकित्सक और 35 परामर्श रोगी। मुख्य बाह्य उपाय रोगी और डॉक्टरों के बीच गलतफहमी जो दवा लेने के लिए संभावित या वास्तविक प्रतिकूल परिणाम हैं। परिणाम 14 गलतफहमी की श्रेणियों की पहचान की गई थी जो रोगी की जानकारी डॉक्टर को अज्ञात, डॉक्टर की जानकारी रोगी को अज्ञात, परस्पर विरोधी जानकारी, साइड इफेक्ट्स के श्रेय के बारे में असहमति, डॉक्टर के निर्णय के बारे में संचार की विफलता और संबंध कारकों से संबंधित थी। सभी गलतफहमी मरीजों की अपेक्षाओं और वरीयताओं को व्यक्त करने या डॉक्टरों के निर्णयों और कार्यों के प्रति प्रतिक्रियाओं को व्यक्त करने के संदर्भ में परामर्श में उनकी भागीदारी की कमी से जुड़ी हुई थी। ये सभी संभावित या वास्तविक प्रतिकूल परिणामों जैसे कि उपचार का पालन न करना से जुड़े थे। कई गलत अनुमानों और मान्यताओं पर आधारित थे। विशेष रूप से डॉक्टरों को दवाओं के बारे में मरीजों के विचारों की प्रासंगिकता के बारे में पता नहीं था। निष्कर्ष मरीजों की परामर्श में भागीदारी और भागीदारी की कमी के प्रतिकूल परिणाम महत्वपूर्ण हैं। लेखक एक शैक्षिक हस्तक्षेप विकसित कर रहे हैं जो इन निष्कर्षों पर आधारित है।

3613041

हम निष्कर्ष निकालते हैं कि सप्ताह में एक बार 70 मिलीग्राम एलेंड्रोनेट लेने से रोगियों को दैनिक खुराक के लिए एक अधिक सुविधाजनक, चिकित्सीय रूप से समतुल्य विकल्प मिलेगा, और यह उपचार के अनुपालन और दीर्घकालिक दृढ़ता को बढ़ा सकता है। किसी भी पुरानी बीमारी के प्रभावी प्रबंधन में खुराक की सुविधा एक महत्वपूर्ण तत्व है, और ऑस्टियोपोरोसिस के दीर्घकालिक प्रबंधन में विशेष रूप से महत्वपूर्ण है। किसी भी दवा के साथ कम बार खुराक लेने से अनुपालन बढ़ सकता है, जिससे चिकित्सा की प्रभावशीलता बढ़ जाती है। पशुओं के आंकड़े इस तर्क का समर्थन करते हैं कि सप्ताह में एक बार 70 मिलीग्राम (7 बार दैनिक मौखिक उपचार खुराक) के साथ एलेन्ड्रोनेट की खुराक, हड्डी में लंबे समय तक प्रभाव के कारण, 10 मिलीग्राम के साथ दैनिक खुराक के समान प्रभाव प्रदान कर सकती है। इसके अतिरिक्त, कुत्तों पर किए गए अध्ययनों से पता चलता है कि दैनिक मौखिक बिस्फोसफनेट्स के साथ देखी गई एसोफेजियल जलन की संभावना, सप्ताह में एक बार खुराक के साथ काफी कम हो सकती है। इस खुराक के साथ रोगियों को अधिक सुविधा प्रदान की जाएगी और रोगी के अनुपालन को बढ़ाने की संभावना होगी। हमने ओस्टियोपोरोसिस (कंधे की रीढ़ की हड्डी या जांघ की गर्दन के अस्थि खनिज घनत्व [बीएमडी] में कम से कम 2.5 एसडी पीक प्रीमेनोपॉज़ल औसत, या पिछले कशेरुकी या कूल्हे के फ्रैक्चर से नीचे) के साथ पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं (आयु 42 से 95) में एक साल के, डबल-ब्लाइंड, मल्टीसेंटर अध्ययन में मौखिक रूप से एक बार साप्ताहिक 70 मिलीग्राम (एन = 519), दो बार साप्ताहिक 35 मिलीग्राम (एन = 369) और दैनिक 10 मिलीग्राम (एन = 370) के साथ उपचार की प्रभावकारिता और सुरक्षा की तुलना की। प्राथमिक प्रभावकारिता अंत बिंदु कंधे की रीढ़ की हड्डी के बीएमडी में वृद्धि की तुलनात्मकता थी, सख्त पूर्व-परिभाषित समकक्षता मानदंडों का उपयोग करते हुए। माध्यमिक अंत बिंदुओं में हिप और कुल शरीर में बीएमडी में परिवर्तन और हड्डी के कारोबार की दर शामिल थी, जैसा कि जैव रासायनिक मार्करों द्वारा मूल्यांकन किया गया था। दोनों नए उपचारों ने दैनिक उपचार के संबंध में समकक्षता मानदंडों को पूरी तरह से पूरा किया। 12 महीनों में कटिस्थ रीढ़ की हड्डी के बीएमडी में औसत वृद्धि थीः सप्ताह में एक बार 70 मिलीग्राम समूह में 5. 1% (95% आईसी 4. 8, 5. 4), सप्ताह में दो बार 35 मिलीग्राम समूह में 5. 2% (4. 9, 5. 6) और 10 मिलीग्राम दैनिक उपचार समूह में 5. 4% (5. 0, 5. 8) । कुल कूल्हे, जांघ की गर्दन, त्रोकंटर और कुल शरीर में बीएमडी में वृद्धि तीनों खुराक के लिए समान थी। सभी तीन उपचार समूहों ने समान रूप से हड्डी के अवशोषण (मूत्र में टाइप I कोलेजन के एन- टेलोपेप्टाइड्स) और हड्डी के गठन (सीरम हड्डी- विशिष्ट क्षारीय फास्फेटस) के जैव रासायनिक मार्करों को प्रीमेनोपॉज़ल संदर्भ सीमा के मध्य में कम कर दिया। सभी उपचार योजनाओं को समान उपरी जीआई प्रतिकूल अनुभवों की घटनाओं के साथ अच्छी तरह से सहन किया गया था। दैनिक खुराक समूह की तुलना में सप्ताह में एक बार खुराक समूह में कम गंभीर ऊपरी जीआई प्रतिकूल अनुभव और एसोफेजियल घटनाओं की कम घटना की ओर एक प्रवृत्ति थी। ये आंकड़े प्रायोगिक पशु मॉडल के अनुरूप हैं और यह सुझाव देते हैं कि सप्ताह में एक बार खुराक लेने से ऊपरी जीआई सहिष्णुता में सुधार की संभावना है। प्रतिकूल अनुभवों के रूप में दर्ज किए गए नैदानिक फ्रैक्चर समूहों के बीच समान थे।

3616843

पृष्ठभूमि यद्यपि टोल-जैसे रिसेप्टर 4 (टीएलआर - 4) एथेरोस्क्लेरोसिस के त्वरित रूपों वाले रोगियों में मोनोसाइट सक्रियण में शामिल है, लेकिन परिसंचारी मोनोसाइट्स और कोरोनरी प्लेट भेद्यता पर टीएलआर - 4 की अभिव्यक्ति के बीच संबंध का पहले मूल्यांकन नहीं किया गया है। हमने स्थिर एंजाइना पेक्टोरिस (एसएपी) के रोगियों में 64-स्लाइस मल्टीडैक्टर कम्प्यूटेड टोमोग्राफी (एमडीसीटी) का उपयोग करके इस संबंध की जांच की। विधि और परिणामः हमने एसएपी के साथ 65 रोगियों को शामिल किया जिन्होंने एमडीसीटी का अनुभव किया। तीन मोनोसाइट उपसमूह (सीडी14++सीडी16-, सीडी14++सीडी16+, और सीडी14+सीडी16+) और टीएलआर- 4 की अभिव्यक्ति को प्रवाह साइटोमेट्री द्वारा मापा गया। इंट्राकोरोनरी प्लेट्स का मूल्यांकन 64-स्लाइस एमडीसीटी द्वारा किया गया। हमने इंट्राकोरोनरी प्लेट्स की भेद्यता को सकारात्मक रीमोडेलिंग (रीमोडेलिंग इंडेक्स > 1.05) और/या कम सीटी एटेंशन (<35 एचयू) की उपस्थिति के अनुसार परिभाषित किया। संचलित CD14++CD16+ मोनोसाइट्स ने CD14++CD16- और CD14+CD16+ मोनोसाइट्स की तुलना में अधिक बार TLR-4 व्यक्त किया (P<0.001) । CD14++CD16+ मोनोसाइट्स पर TLR-4 की अभिव्यक्ति का सापेक्ष अनुपात संवेदनशील पट्टिका वाले रोगियों में बिना (10. 4 [4. 1 - 14. 5] % बनाम 4. 5 [2. 8- 7. 8], P=0. 012 के साथ तुलना में काफी अधिक था। इसके अतिरिक्त, CD14++CD16+ मोनोसाइट्स पर TLR-4 अभिव्यक्ति का सापेक्ष अनुपात रीमॉडेलिंग सूचकांक (r=0.28, P=0.025) के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध था और CT क्षीणन मान (r=-0.31, P=0.013) के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध था। निष्कर्ष सीडी14++सीडी16+ मोनोसाइट्स पर टीएलआर- 4 का उप- विनियमन एसएपी वाले रोगियों में कोरोनरी पट्टिका की भेद्यता से जुड़ा हो सकता है।

3619931

थायराइड हार्मोन (TH) तनाव प्रतिक्रियाओं के दौरान सेलुलर होमियोस्टैसिस के रखरखाव के लिए महत्वपूर्ण है, लेकिन फेफड़ों के फाइब्रोसिस में इसकी भूमिका अज्ञात है। यहां हमने पाया कि आयोडोटायरोनिन डिओडिन 2 (डीआईओ 2) की गतिविधि और अभिव्यक्ति, एक एंजाइम जो टीएच को सक्रिय करता है, नियंत्रण व्यक्तियों की तुलना में इडियोपैथिक फुफ्फुसीय फाइब्रोसिस वाले रोगियों के फेफड़ों में अधिक थी और रोग की गंभीरता के साथ सहसंबंधित थी। हमने यह भी पाया कि डायो 2 नॉकआउट चूहों ने ब्लूमाइसिन-प्रेरित फेफड़ों के फाइब्रोसिस को बढ़ाया। एरोसोलाइज्ड TH डिलीवरी ने चूहे में फेफड़ों के फाइब्रोसिस के दो मॉडलों (इंट्राट्राचेअल ब्लोमाइसिन और प्रेरण योग्य टीजीएफ-बीटी 1) में जीवित रहने और फाइब्रोसिस को हल करने में वृद्धि की। सोबेटीरोम, एक टीएच मिमेटिक, ब्लोमाइसिन-प्रेरित फेफड़ों के फाइब्रोसिस को भी कम करता है। ब्लेओमाइसिन- प्रेरित चोट के बाद, TH ने माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस को बढ़ावा दिया, माइटोकॉन्ड्रियल बायोएनेर्जेटिक्स में सुधार किया और अल्वेओलर एपिथेलियल कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल- विनियमित एपोप्टोसिस को कम किया in vivo और in vitro दोनों में। टीएच ने Ppargc1a- या Pink1- नॉकआउट चूहों में फाइब्रोसिस को कम नहीं किया, जो इन मार्गों पर निर्भरता का सुझाव देता है। हम निष्कर्ष निकालते हैं कि टीएच के एंटीफाइब्रोटिक गुण अल्वेओलर एपिथेलियल कोशिकाओं की सुरक्षा और माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन की बहाली से जुड़े हैं और इस प्रकार टीएच फुफ्फुसीय फाइब्रोसिस के लिए एक संभावित चिकित्सा का प्रतिनिधित्व कर सकता है।

3623127

तकनीकी प्रगति के कारण उन्नीसवीं शताब्दी के बाद से मानव जीवन प्रत्याशा में काफी वृद्धि हुई है। जनसांख्यिकीय साक्ष्य से पता चला है कि बुढ़ापे में मृत्यु दर में निरंतर कमी और मृत्यु के समय अधिकतम आयु में वृद्धि हुई है, जो धीरे-धीरे मानव दीर्घायु को बढ़ा सकती है। विभिन्न पशु प्रजातियों में जीवन काल लचीला है और इसे आनुवंशिक या औषधीय हस्तक्षेप से बढ़ाया जा सकता है, इन परिणामों के साथ-साथ यह सुझाव दिया गया है कि दीर्घायु सख्त, प्रजाति-विशिष्ट आनुवंशिक बाधाओं के अधीन नहीं हो सकता है। वैश्विक जनसांख्यिकीय आंकड़ों का विश्लेषण करके हम यह दिखाते हैं कि उम्र बढ़ने के साथ जीवित रहने में सुधार 100 वर्ष की आयु के बाद घटने की प्रवृत्ति रखता है और दुनिया के सबसे बुजुर्ग व्यक्ति की मृत्यु की आयु 1990 के दशक के बाद से नहीं बढ़ी है। हमारे परिणाम दृढ़ता से बताते हैं कि मनुष्य की अधिकतम आयु निश्चित है और प्राकृतिक बाधाओं के अधीन है।

3662510

मकसदः ऑस्ट्रेलिया, कनाडा, ब्रिटेन और अमरीका में रहने वाले उन डॉक्टरों की कमाई का अनुमान लगाना जो देश में ही पढ़कर ऑस्ट्रेलिया, कनाडा, ब्रिटेन और अमरीका चले गए। सार्वजनिक रूप से सुलभ डेटा का उपयोग करके मानव पूंजी लागत विश्लेषण। उप-सहारा अफ्रीका के देश। प्रतिभागीः नौ उप-सहारा अफ्रीकी देश जिनमें एचआईवी का प्रसार 5% या उससे अधिक है या जिनमें एचआईवी/एड्स से पीड़ित एक मिलियन से अधिक लोग हैं और जिनमें कम से कम एक मेडिकल स्कूल है (इथियोपिया, केन्या, मलावी, नाइजीरिया, दक्षिण अफ्रीका, तंजानिया, युगांडा, जाम्बिया और जिम्बाब्वे), और गंतव्य देशों में चिकित्सकों की संख्या पर उपलब्ध आंकड़े। मुख्य आय माप एक डॉक्टर को शिक्षित करने की वित्तीय लागत (प्राथमिक, माध्यमिक और चिकित्सा विद्यालय के माध्यम से), यह मानते हुए कि प्रवास स्नातक होने के बाद हुआ, बचत के लिए वर्तमान देश विशिष्ट ब्याज दरों का उपयोग करके अमेरिकी डॉलर में परिवर्तित किया गया; स्रोत देश के डॉक्टरों की संख्या के अनुसार लागत वर्तमान में गंतव्य देशों में काम कर रहे हैं; और प्रशिक्षित डॉक्टरों को प्राप्त करने के गंतव्य देशों की बचत। परिणाम नौ स्रोत देशों में एक डॉक्टर की शिक्षा के लिए अनुमानित सरकारी अनुदानित लागत युगांडा में 21,000 डॉलर (£13,000; €15,000) से लेकर दक्षिण अफ्रीका में 58,700 डॉलर तक थी। वर्तमान में गंतव्य देशों में काम कर रहे सभी डॉक्टरों के लिए निवेश से होने वाले रिटर्न का कुल अनुमानित नुकसान 2.17 अरब डॉलर (95% विश्वास अंतर 2.13 अरब से 2.21 अरब डॉलर) था, प्रत्येक देश के लिए लागत 2.16 मिलियन डॉलर (1.55 मिलियन से 2.78 मिलियन) से लेकर दक्षिण अफ्रीका के लिए 1.41 अरब डॉलर (1.38 अरब से 1.44 अरब डॉलर) तक थी। सकल घरेलू उत्पाद पर अनुमानित संयुग्मित निवेश के अनुपात से पता चला कि जिम्बाब्वे और दक्षिण अफ्रीका को सबसे बड़ा नुकसान हुआ। प्रशिक्षित डॉक्टरों की भर्ती से गंतव्य देशों को सबसे अधिक लाभ यूनाइटेड किंगडम ($2.7 बिलियन) और संयुक्त राज्य अमेरिका ($846 मिलियन) को हुआ। निष्कर्ष एचआईवी/एड्स से सबसे अधिक प्रभावित उप-सहारा अफ्रीकी देशों में, डॉक्टरों के प्रवास से निवेश का नुकसान काफी है। गंतव्य देशों को स्रोत देशों के लिए मापनीय प्रशिक्षण में निवेश करने और उनकी स्वास्थ्य प्रणालियों को मजबूत करने पर विचार करना चाहिए।

3672261

संचलन प्रतिरक्षा कोशिकाओं की मात्रा और लक्षणिकरण मानव स्वास्थ्य और रोग के प्रमुख संकेतक प्रदान करते हैं। होमियोस्टेटिक स्थितियों में जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा कोशिकाओं के मापदंडों में भिन्नता पर पर्यावरणीय और आनुवंशिक कारकों के सापेक्ष प्रभावों की पहचान करने के लिए, हमने रक्त ल्यूकोसाइट्स की मानकीकृत प्रवाह साइटोमेट्री और जीनोम-व्यापी डीएनए जीनोटाइपिंग को संयुक्त किया पश्चिमी यूरोपीय वंश के 1,000 स्वस्थ, असंबंधित लोगों का। हमने पाया कि धूम्रपान, आयु, लिंग और साइटोमेगालोवायरस के साथ गुप्त संक्रमण, मुख्य गैर-आनुवांशिक कारक थे जो मानव प्रतिरक्षा कोशिकाओं के मापदंडों में भिन्नता को प्रभावित करते थे। 166 इम्यूनोफेनोटाइप के जीनोम-व्यापी संघ अध्ययनों ने 15 स्थानों की पहचान की, जो रोग-संबंधी रूपों के लिए संवर्धन दिखाए। अंत में, हमने यह प्रदर्शित किया कि जन्मजात कोशिकाओं के पैरामीटर आनुवांशिक भिन्नता द्वारा अधिक दृढ़ता से नियंत्रित किए गए थे, जो कि अनुकूली कोशिकाओं के थे, जो मुख्य रूप से पर्यावरणीय जोखिम से प्रेरित थे। हमारे डेटा एक संसाधन स्थापित करते हैं जो प्रतिरक्षा विज्ञान में नई परिकल्पनाएं उत्पन्न करेगा और आम ऑटोइम्यून बीमारियों के प्रति संवेदनशीलता में जन्मजात प्रतिरक्षा की भूमिका को उजागर करेगा। पर्यावरण के कारक और आनुवंशिक कारक दोनों ही मानव प्रतिरक्षा को प्रभावित करते हैं। अल्बर्ट और उनके सहयोगियों ने मानव जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा पर जीवनशैली, पर्यावरण और आनुवंशिकी के प्रभावों का व्यापक रूप से वर्णन करने के लिए मिलीयू इंटेरियर कंसोर्टियम के डेटा का लाभ उठाया।

3680979

मास्ट कोशिकाएं ऊतक-निवासी प्रतिरक्षा कोशिकाएं होती हैं जो कई अतिरिक्त संकेतों द्वारा सक्रिय होने वाले रिसेप्टर्स की एक सरणी व्यक्त करती हैं, जिसमें एंटीजन-इम्यूनोग्लोबुलिन ई (आईजीई) परिसर, बैक्टीरिया, वायरस, साइटोकिन्स, हार्मोन, पेप्टाइड और दवाएं शामिल हैं। मास्ट कोशिकाएं ऊतकों में एक छोटी आबादी का गठन करती हैं, लेकिन दानेदार और नए बनाए गए मध्यस्थों को जारी करके तेजी से प्रतिक्रिया करने की उनकी असाधारण क्षमता स्वास्थ्य और बीमारी में उनके महत्व को रेखांकित करती है। इस समीक्षा में, हम मास्ट सेल की जीवविज्ञान का दस्तावेजीकरण करते हैं और आईजीई-मध्यस्थता एलर्जी प्रतिक्रियाओं और एंटीपैरासिटिक कार्यों से परे मानव रोगों में उनकी भूमिका के बारे में नई अवधारणाओं और राय पेश करते हैं। हम मास्ट सेल अनुसंधान में हालिया खोजों और विकासों को प्रकाश में लाते हैं, जिसमें मास्ट सेल कार्यों, विभेदन, उत्तरजीविता और उपन्यास माउस मॉडल का विनियमन शामिल है। अंत में, हम भड़काऊ रोगों में मास्ट सेल कार्यों के चिकित्सीय हस्तक्षेप के लिए वर्तमान और भविष्य के अवसरों पर प्रकाश डालते हैं।

3684342

LIN28B एक आरएनए-बाध्यकारी प्रोटीन है जो सूजन, घाव भरने, भ्रूण स्टेम कोशिकाओं और कैंसर में आवश्यक कार्यों के साथ मुख्य रूप से let-7 microRNAs को नियंत्रित करता है। LIN28B अभिव्यक्ति ट्यूमर की शुरुआत, प्रगति, प्रतिरोध और फेफड़ों के कैंसर सहित कई ठोस कैंसर में खराब परिणाम से जुड़ी है। हालांकि, विशेष रूप से गैर-छोटे कोशिका फेफड़ों के एडेनोकार्सिनोमा में, LIN28B की कार्यात्मक भूमिका अभी भी अस्पष्ट है। यहां, हमने एक स्वदेशी KRASG12V- संचालित माउस मॉडल में LIN28B ट्रांसजेनिक अति-अभिव्यक्ति का उपयोग करके फेफड़ों के ट्यूमरजन पर LIN28B अभिव्यक्ति के प्रभावों की जांच की। हमने पाया कि LIN28B अतिप्रदर्शन ने CD44+/CD326+ ट्यूमर कोशिकाओं की संख्या में उल्लेखनीय वृद्धि की, VEGF-A और miR-21 को अपरेग्यूलेट किया और ट्यूमर एंजियोजेनेसिस और एपिथेलियल-टू-मेसेन्किमल ट्रांजिशन (EMT) को बढ़ावा दिया, जो AKT फॉस्फोरिलाइजेशन और c-MYC के परमाणु स्थानान्तरण के साथ-साथ था। इसके अलावा, LIN28B ने ट्यूमर की शुरुआत में तेजी लाई और बढ़ी हुई प्रजनन क्षमता को बढ़ाया जिससे समग्र अस्तित्व में कमी आई। इसके अतिरिक्त, हमने कैंसर जीनोम एटलस (TCGA) के फेफड़ों के एडेनोकार्सिनोमा का विश्लेषण किया और KRAS- उत्परिवर्तित मामलों के 24% में LIN28B अभिव्यक्ति पाई, जो हमारे मॉडल की प्रासंगिकता को रेखांकित करता है।

3690068

आंशिक मोटाई वाले जलने के मानक उपचार में सामयिक चांदी के उत्पाद जैसे चांदी सल्फाडायज़ीन (एसएसडी) क्रीम और चांदी से भरे हुए फोम (मेपिलक्स एजी; मोलनलीके हेल्थ केयर, गोथेनबर्ग, स्वीडन) और चांदी से भरी चादरें (एक्वासेल एजी; कॉनवाटेक, स्किलमैन, एनजे) सहित संलग्न बैंडिंग शामिल हैं। स्वास्थ्य देखभाल की वर्तमान स्थिति संसाधनों द्वारा सीमित है, जिसमें साक्ष्य-आधारित परिणामों और लागत प्रभावी उपचारों पर जोर दिया गया है। इस अध्ययन में एक निर्णय विश्लेषण शामिल है जिसमें एक वृद्धिशील लागत-उपयोगिता अनुपात के साथ टीबीएसए के साथ आंशिक मोटाई वाले जलने वाले रोगियों में एसएसडी के साथ संलग्न चांदी के पट्टियों की तुलना की गई है। आंशिक मोटाई वाले जलने वाले रोगियों में नैदानिक रूप से प्रासंगिक स्वास्थ्य स्थितियों की पहचान करने के लिए एक व्यापक साहित्य समीक्षा की गई थी। इन स्वास्थ्य स्थितियों में सफल उपचार, संक्रमण और गैर-संक्रमित देरी से उपचार शामिल हैं जिन्हें या तो सर्जरी या रूढ़िवादी प्रबंधन की आवश्यकता होती है। इन स्वास्थ्य स्थितियों की संभावनाओं को निर्णय मॉडल में फिट करने के लिए मेडिकेयर सीपीटी प्रतिपूर्ति कोड (लागत) और रोगी-व्युत्पन्न उपयोगिताओं के साथ जोड़ा गया था। रोगी साक्षात्कार के दौरान दृश्य एनालॉग पैमाने का उपयोग करके उपयोगिताएं प्राप्त की गईं। प्रत्याशित लागत और गुणवत्ता-समायोजित जीवन वर्ष (क्यूएएलवाई) की गणना रोल-बैक विधि का उपयोग करके की गई थी। एसएसडी के सापेक्ष संलग्न चांदी के ड्रेसिंग के लिए वृद्धिशील लागत-उपयोगिता अनुपात $ 40,167.99/QALY था। जटिलताओं की दरों के एकतरफा संवेदनशीलता विश्लेषण ने मॉडल की मजबूती की पुष्टि की। $ 50,000/QALY का भुगतान करने की अधिकतम इच्छा को मानकर, एसएसडी के लिए जटिलता दर 22% या अधिक होनी चाहिए ताकि संलग्न चांदी की ड्रेसिंग लागत प्रभावी हो। एसएसडी और संलग्न चांदी के ड्रेसिंग के लिए जटिलता दरों को अलग-अलग करके, दो-तरफा संवेदनशीलता विश्लेषण ने दोनों उपचार विधियों के लिए जटिलता दरों के बहुमत पर संलग्न चांदी के ड्रेसिंग का उपयोग करने की लागत प्रभावशीलता का प्रदर्शन किया। आंशिक मोटाई की जलन के उपचार के लिए संलग्न चांदी के पट्टी एक लागत प्रभावी साधन हैं।

3692112

इस संभावनात्मक, यादृच्छिक अध्ययन में, 5 से 40% शरीर के सतह क्षेत्र (बीएसए) को कवर करने वाले आंशिक मोटाई वाले जलने के प्रबंधन में 21 दिनों तक चांदी (n = 42) या चांदी सल्फाडायज़ीन (n = 42) के साथ AQUACEL Ag Hydrofiber (ConvaTec, एक ब्रिस्टल-मायर स्क्विब कंपनी, स्किलमैन, एनजे) ड्रेसिंग का उपयोग करके देखभाल के प्रोटोकॉल की तुलना की गई। AQUACEL Ag ड्रेसिंग कम दर्द और चिंता के साथ जुड़ा हुआ था ड्रेसिंग परिवर्तन के दौरान, कम जलने और पहनने के दौरान डंक, कम ड्रेसिंग परिवर्तन, कम नर्सिंग समय, और कम प्रक्रियागत दवाओं के साथ। सिल्वर सल्फाडियाज़िन अधिक लचीलेपन और आंदोलन की आसानी के साथ जुड़ा हुआ था। संक्रमण सहित प्रतिकूल घटनाएं उपचार समूहों के बीच तुलनीय थीं। AQUACEL Ag ड्रेसिंग प्रोटोकॉल में उपचार की कुल लागत कम थी (USD 1040 बनाम USD 1040). 1180 डॉलर) और पुनः एपिथेलिज़ेशन की अधिक दर (73.8% बनाम 60.0%) के परिणामस्वरूप AQUACEL Ag ड्रेसिंग के लिए $ 1,409.06 और सिल्वर सल्फाडायज़ीन के लिए $ 1,967.95 प्रति जलने के लागत प्रभावकारिता में वृद्धि हुई। AQUACEL ((R) Ag के साथ देखभाल के प्रोटोकॉल ने आंशिक मोटाई वाले जलने वाले रोगियों में सिल्वर सल्फाडायज़ीन की तुलना में नैदानिक और आर्थिक लाभ प्रदान किया।

3698758

1980 के दशक के बाद से रक्त और रक्त उत्पादों के माध्यम से एचसीवी के संचरण का खतरा काफी कम हो गया है। गैर-मुआवजे वाले दाताओं का चयन, एचआईवी संचरण को रोकने के लिए दाताओं का चयन, कुछ क्षेत्रों में प्रारंभिक सरोगेट परीक्षण और एंटी-एचसीवी परीक्षण की शुरूआत ने इसमें योगदान दिया है। एचसीवी विरोधी परीक्षण की शुरूआत के बाद से एएलटी सरोगेट परीक्षण अप्रचलित हो गया है। एचसीवी विरोधी खिड़की अवधि में दान के कारण एचसीवी संचरण का अवशिष्ट जोखिम वर्तमान में सेलुलर उत्पादों के 100000 प्रत्यारोपण में लगभग 1 है, और आधुनिक निष्क्रियकरण विधियों जैसे कि सॉल्वेंट-डिटर्जेंट उपचार के साथ इलाज किए गए प्लाज्मा उत्पादों द्वारा एचसीवी संचरण की सूचना नहीं दी गई है। वर्तमान में स्थापित किए जा रहे हेमोविग्लेंस कार्यक्रम रक्त प्रत्यारोपण की सुरक्षा के बारे में अधिक जानकारी प्रदान करेंगे। एचसीवी न्यूक्लियस एम्पलीफिकेशन टेक्नोलॉजी (एनएटी) को प्लाज्मा उत्पादों के लिए विनिर्माण पूल के गुणवत्ता नियंत्रण के रूप में या मिनी पूल द्वारा रक्त दाता स्क्रीनिंग के रूप में कई यूरोपीय देशों में आने वाले वर्ष के लिए अनुमानित किया गया है। औद्योगिक विकास को देखते हुए, व्यक्तिगत रक्त दान के लिए एनएटी परीक्षण अगले 2 वर्षों के भीतर उपलब्ध हो सकता है। एचसीवी एनएटी परीक्षण शेष जोखिम को और खत्म कर देगा, और अन्य सार्वजनिक स्वास्थ्य उपायों की तुलना में लागत-प्रभावशीलता अपेक्षाकृत कम हो जाएगी।

3707035

आने वाले दशकों में, जनसंख्या के वृद्ध वर्ग में बड़े पैमाने पर बदलाव के दुनिया भर में प्रमुख सामाजिक और आर्थिक परिणाम होंगे। इस वृद्धि को कम करने का एक तरीका है जीरोप्रोटेक्टर्स के विकास में तेजी लाना, जो पदार्थ उम्र बढ़ने को धीमा करते हैं, उम्र से जुड़े नुकसान की मरम्मत करते हैं और स्वस्थ जीवन काल या स्वास्थ्य जीवनकाल को बढ़ाते हैं। जबकि 200 से अधिक जीरोप्रोटेक्टरों की अब मॉडल जीवों में सूचना दी गई है और कुछ विशिष्ट रोग संकेतों के लिए मानव उपयोग में हैं, यह निर्धारित करने का मार्ग कि क्या वे मनुष्यों में उम्र बढ़ने को प्रभावित करते हैं, अस्पष्ट है। इन पदार्थों को परिभाषित करने, चयन करने और वर्गीकृत करने के लिए मानदंडों के एक सामान्य सेट की अनुपस्थिति सहित कई मुद्दों के कारण क्लिनिक में अनुवाद बाधित होता है, उम्र बढ़ने की प्रक्रिया की जटिलता और कार्रवाई के तंत्र में उनकी भारी विविधता को देखते हुए। अनुवादात्मक अनुसंधान प्रयासों को निम्नलिखित पर वैज्ञानिक आम सहमति के गठन से लाभ होगा: जेरोप्रोटेक्टर की परिभाषा, जेरोप्रोटेक्टर के लिए चयन मानदंड, एक व्यापक वर्गीकरण प्रणाली और एक विश्लेषणात्मक मॉडल। यहां, हम चयन के लिए वर्तमान दृष्टिकोणों की समीक्षा करते हैं और अपने स्वयं के सुझाए गए चयन मानदंडों को आगे बढ़ाते हैं। जीरोप्रोटेक्टर्स के मानकीकरण से नए उम्मीदवारों की खोज और विश्लेषण को सुव्यवस्थित किया जा सकेगा, जिससे क्लिनिक में अनुवाद में शामिल समय और लागत की बचत होगी।

3710557

β-कैटेनिन (सीटीएनएनबी 1 द्वारा एन्कोड किया गया) कोशिका सतह कैडेरीन प्रोटीन परिसर की एक उप-इकाई है जो डब्ल्यूएनटी सिग्नलिंग मार्ग में एक इंट्रासेल्युलर सिग्नल ट्रांसड्यूसर के रूप में कार्य करता है; इसकी गतिविधि में परिवर्तन हेपेटोसेल्युलर कार्सिनोमा और अन्य यकृत रोगों के विकास से जुड़ा हुआ है। डब्लूएनटी के अलावा, अतिरिक्त सिग्नलिंग मार्ग भी β-कैटेनिन पर अभिसरण कर सकते हैं। β- कैटेनिन भी टी- सेल फैक्टर, फोर्कहेड बॉक्स प्रोटीन ओ, और हाइपोक्सिया प्रेरित फैक्टर 1α जैसे ट्रांसक्रिप्शन कारकों के साथ बातचीत करता है ताकि लक्षित जीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित किया जा सके। हम वयस्क जिगर के चयापचय क्षेत्र में β-कैटेनिन की भूमिका पर चर्चा करते हैं। β-कैटेनिन उन जीनों की अभिव्यक्ति को भी नियंत्रित करता है जो ग्लूकोज, पोषक तत्वों और एक्सोबायोटिक्स के चयापचय को नियंत्रित करते हैं; इसकी गतिविधि में परिवर्तन गैर-अल्कोहल स्टीटोहेपेटाइटिस के रोगजनन में योगदान कर सकते हैं। β- कैटेनिन सिग्नलिंग में परिवर्तन से यकृत की तारा कोशिकाओं का सक्रियण हो सकता है, जो फाइब्रोसिस के लिए आवश्यक है। हेपेटोसेलुलर एडेनोमा, हेपेटोसेलुलर कैंसर और हेपेटोब्लास्टोमा जैसे कई यकृत ट्यूमर में CTNNB1 में उत्परिवर्तन होता है जिसके परिणामस्वरूप β- कैटेनिन का संवैधानिक सक्रियण होता है, इसलिए यह अणु एक चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता है। हम चर्चा करते हैं कि कैसे β-कैटेनिन गतिविधि में परिवर्तन यकृत रोग में योगदान करते हैं और इनका उपयोग निदान और पूर्वानुमान में, साथ ही साथ उपचारात्मक विकास में कैसे किया जा सकता है।

3716075

पृष्ठभूमि डेंगू विश्व स्तर पर सबसे आम आर्बोवायरस संक्रमण है, लेकिन इसके बोझ की मात्रा कम है। हमने डेंगू मृत्यु दर, घटना और बोझ का अनुमान लगाया है। हमने मृत्यु के कारणों के समूह मॉडलिंग उपकरण का उपयोग करके जीवन रजिस्टर, मौखिक शव परीक्षण और निगरानी डेटा से मृत्यु दर का मॉडलिंग किया। हमने आधिकारिक रूप से रिपोर्ट किए गए मामलों से घटनाओं का मॉडलिंग किया, और विस्तार कारकों के प्रकाशित अनुमानों के आधार पर कम रिपोर्टिंग के लिए हमारे कच्चे अनुमानों को समायोजित किया। कुल मिलाकर, हमारे पास 130 देशों से 1780 देश-वर्ष के मृत्यु दर के आंकड़े थे, 76 देशों से 1636 देश-वर्ष के डेंगू मामलों की रिपोर्ट और 14 देशों के लिए विस्तार कारक अनुमान थे। निष्कर्ष हमने अनुमान लगाया कि 1990 और 2013 के बीच प्रति वर्ष औसतन 9221 डेंगू मौतें हुईं, जो 1992 में 8277 (95% अनिश्चितता अनुमान 5353-10 649) की निम्नतम से बढ़कर 2010 में 11 302 (6790-13 722) की उच्चतम सीमा तक पहुंच गई। इससे 2013 में डेंगू से होने वाली समय से पहले मृत्यु के कारण कुल 576 900 (330 000-701 200) वर्ष का जीवन नष्ट हो गया। 1990 और 2013 के बीच डेंगू की घटनाओं में काफी वृद्धि हुई, हर दशक में मामलों की संख्या दोगुनी से अधिक हो गई, 1990 में 8.3 मिलियन (3.3 मिलियन-17.2 मिलियन) स्पष्ट मामलों से बढ़कर 2013 में 58.4 मिलियन (23.6 मिलियन-121.9 मिलियन) स्पष्ट मामले हो गए। मध्यम और गंभीर तीव्र डेंगू से होने वाली विकलांगता और डेंगू के बाद होने वाली पुरानी थकान को ध्यान में रखते हुए, 2013 में 566 000 (186 000-1 415 000) वर्ष तक की विकलांगता डेंगू के कारण हुई। घातक और गैर घातक परिणामों को एक साथ देखते हुए, डेंगू 2013 में 1.14 मिलियन (0·73 मिलियन-1.98 मिलियन) विकलांगता-समायोजित जीवन-वर्षों के लिए जिम्मेदार था। व्याख्या यद्यपि अन्य अनुमानों की तुलना में कम है, लेकिन हमारे परिणाम इस बात के अधिक प्रमाण प्रदान करते हैं कि डेंगू के वास्तविक लक्षणात्मक घटनाएं शायद प्रति वर्ष 50 मिलियन से 100 मिलियन मामलों की सामान्य रूप से उद्धृत सीमा के भीतर आती हैं। हमारे मृत्यु दर के अनुमान अन्यत्र प्रस्तुत किए गए अनुमानों से कम हैं और इस बात के सभी साक्ष्यों के प्रकाश में विचार किया जाना चाहिए कि डेंगू मृत्यु दर वास्तव में काफी अधिक हो सकती है। बिल एंड मेलिंडा गेट्स फाउंडेशन का फंडिंग।

3727986

कैंसर से जुड़े फाइब्रोब्लास्ट (सीएएफ) ट्यूमर आक्रमण और मेटास्टेसिस को बढ़ावा देते हैं। हम दिखाते हैं कि CAFs कैंसर कोशिकाओं पर एक भौतिक बल का प्रयोग करते हैं जो उनके सामूहिक आक्रमण को सक्षम बनाता है। बल संचरण एक विषम संलग्नीकरण द्वारा मध्यस्थता की जाती है जिसमें सीएएफ झिल्ली पर एन-कैडेरिन और कैंसर कोशिका झिल्ली पर ई-कैडेरिन शामिल होते हैं। यह आसंजन यांत्रिक रूप से सक्रिय होता है; जब बल का सामना करना पड़ता है तो यह β-कैटेनिन भर्ती और आसंजन सुदृढीकरण को ट्रिगर करता है जो α-कैटेनिन/विंकुलिन बातचीत पर निर्भर करता है। ई-कैडेरिन/एन-कैडेरिन आसंजन की हानि से सीएएफ की सामूहिक कोशिका प्रवासन को निर्देशित करने की क्षमता समाप्त हो जाती है और कैंसर कोशिका आक्रमण को रोका जाता है। एन-कैडेरिन कैंसर कोशिकाओं से दूर CAFs के पुनः ध्रुवीकरण में भी मध्यस्थता करता है। समानांतर में, नेक्टिन और अफैडिन कैंसर कोशिका/सीएएफ इंटरफेस में भर्ती होते हैं और सीएएफ रिपोलराइजेशन अफैडिन पर निर्भर होता है। सीएएफ और कैंसर कोशिकाओं के बीच विषम प्रकार के जंक्शन रोगी-व्युत्पन्न सामग्री में देखे जाते हैं। हमारे निष्कर्षों से पता चलता है कि सीएएफ और कैंसर कोशिकाओं के बीच एक यांत्रिक रूप से सक्रिय हेटरोफिलिक आसंजन सहकारी ट्यूमर आक्रमण को सक्षम बनाता है।

3730196

छोटे कोशिका फेफड़ों के कैंसर (एससीएलसी) के उपचार में प्रगति के बावजूद, इसका बहु-दवा केमोरेसिस्टेंस और खराब पूर्वानुमान अभी भी बना हुआ है। हाल ही में, हमने सूक्ष्म-सूत्र डेटा, इन विट्रो और इन विवो परीक्षणों का उपयोग करके एससीएलसी केमोरेसिस्टेंस में योगदान के लिए वैश्विक स्तर पर लंबे गैर-कोडिंग आरएनए (lncRNAs) का मूल्यांकन किया। हमने यहां बताया कि एससीएलसी में अक्सर प्रवर्धित होने वाले एक lncRNA को एन्कोड करने वाला HOTTIP, एससीएलसी कोशिका कीमोसंवेदनशीलता, प्रजनन और एससीएलसी रोगियों के खराब पूर्वानुमान से जुड़ा था। इसके अलावा, तंत्रिकीय जांच से पता चला कि HOTTIP ने एससीएलसी प्रगति में एक ऑन्कोजेन के रूप में कार्य किया, जो कि miR- 216a को बांधकर और इस सेटिंग में इसके ट्यूमर- दमनकारी कार्य को निरस्त करके। दूसरी ओर, HOTTIP ने एंटी- अपोपोटिक फैक्टर BCL-2, miR-216a के एक अन्य महत्वपूर्ण लक्ष्य जीन की अभिव्यक्ति को बढ़ाया और साथ ही साथ BCL-2 को विनियमित करके SCLC के केमोरेसिस्टेंस को बढ़ाया। सभी को मिलाकर, हमारे अध्ययन ने एससीएलसी की प्रगति में एचओटीआईपी की भूमिका स्थापित की और एससीएलसी के नैदानिक प्रबंधन के लिए एक नए नैदानिक और पूर्वानुमान जैव-संकेतक के रूप में कीमोरेसिस्टेंस के लिए इसकी उम्मीदवारी का सुझाव दिया।

3748310

हमारे डेटा से पता चलता है कि पीकेबी फॉक्सो प्रोटीन को फॉस्फोरिलेट करके हल्की श्रृंखला पुनर्मूल्यांकन को दबाता है, जबकि एसएलपी -65 फ़ंक्शन की पुनर्गठन पीकेबी सक्रियण को रोकती है और प्री-बी कोशिकाओं में फॉक्सो 3 ए और फॉक्सो 1 गतिविधि को बढ़ावा देती है। इन आंकड़ों से एसएलपी- 65 के आणविक कार्य पर प्रकाश डाला गया है और प्रकाश श्रृंखला पुनर्मूल्यांकन, रिसेप्टर संपादन और बी कोशिका चयन के नियमन में फोक्सो प्रोटीन की महत्वपूर्ण भूमिका की पहचान की गई है। यद्यपि प्री-बी कोशिका विभेदन में अनुकूलक प्रोटीन SLP-65 की आवश्यक भूमिका स्थापित है, लेकिन इसके कार्य के पीछे की आणविक तंत्र को कम समझा जाता है। इस अध्ययन में, हम एसएलपी -65-निर्भर सिग्नलिंग और फॉस्फोइनोसाइटिड -3-ओएच किनेज (पीआई) -प्रोटीन किनेज बी (पीकेबी) -फॉक्सो मार्ग के बीच एक लिंक का पता लगाते हैं। हम दिखाते हैं कि फोर्कहेड बॉक्स ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर Foxo3a प्री-बी कोशिकाओं में हल्की श्रृंखला पुनर्व्यवस्था को बढ़ावा देता है।

3756384

पृष्ठभूमि और उद्देश्य हेपेटोसाइट्स जिनमें हेपेटाइटिस बी वायरस (एचबीवी) प्रतिकृति कर रहा है, क्रोमेटिन संशोधित पॉलीकॉम्ब दमनकारी परिसर 2 (पीआरसी 2) के नुकसान को प्रदर्शित करता है, जिसके परिणामस्वरूप विशिष्ट, सेलुलर पीआरसी 2- दमनकारी जीन की पुनः अभिव्यक्ति होती है। एपिथेलियल सेल आसंजन अणु (EpCAM) एक PRC2- दमित जीन है, जो सामान्य रूप से यकृत पूर्वजों में व्यक्त होता है, लेकिन यकृत कैंसर स्टेम कोशिकाओं (hCSCs) में पुनः व्यक्त होता है। इस अध्ययन में, हमने एचबीवी-मध्यस्थता वाले हेपेटोकार्सिनोजेनेसिस में EpCAM पुनः अभिव्यक्ति के कार्यात्मक महत्व की जांच की। विधाएँ आणविक दृष्टिकोण (संक्रमण, फ्लोरोसेंस-सक्रिय कोशिका छँटाई, इम्यूनोब्लोटिंग, क्यूआरटी-पीसीआर) का उपयोग करते हुए, हमने एचबीवी प्रतिकृति कोशिकाओं में ईपीसीएएम-नियंत्रित इंट्रामब्रेन प्रोटियोलिसिस (आरआईपी) की भूमिका की जांच की, और एचबीवी एक्स/सी-माइक चूहों और क्रोनिक एचबीवी संक्रमित रोगियों से लीवर ट्यूमर में। परिणाम EpCAM एचबीवी प्रतिकृति कोशिकाओं में आरआईपी से गुजरता है, जो कैनोनिकल Wnt सिग्नलिंग को सक्रिय करता है। Wnt- प्रतिक्रियाशील प्लास्मिड के संक्रमण से हरे फ्लोरोसेंट प्रोटीन (GFP) को व्यक्त करने वाले एचबीवी प्रतिकृति कोशिकाओं की एक GFP + आबादी की पहचान की गई। इन जीएफपी+/डब्ल्यूएनटी+ कोशिकाओं में एचसीएससी की तरह सिस्प्लाटिन और सोराफनीब प्रतिरोधी वृद्धि और प्लुरिपोटेंसी जीन नैनो, ओसीटी4, एसओएक्स2, और एचसीएससी मार्करों बम्बी, सीडी44 और सीडी133 की वृद्धि हुई अभिव्यक्ति दिखाई दी। इन जीनों को EpCAM RIP और Wnt- प्रेरित hCSC- जैसे जीन हस्ताक्षर के रूप में संदर्भित किया जाता है। दिलचस्प बात यह है कि इस जीन के हस्ताक्षर भी एक्स/सी-माइक द्वि-ट्रान्सजेनिक चूहों के यकृत ट्यूमर में अतिप्रदर्शन करते हैं। नैदानिक रूप से, एचबीवी- संबंधित हेपेटोसेल्युलर कार्सिनोमा के एक समूह की पहचान की गई, जो एचसीएससी- जैसे जीन हस्ताक्षर की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति का प्रदर्शन करते हैं और सर्जिकल रिसेक्शन के बाद कम समग्र उत्तरजीविता से जुड़े होते हैं। निष्कर्ष एचसीएससी-जैसे जीन हस्ताक्षर एचबीवी-प्रेरित एचसीसी के उपप्रकारों को वर्गीकृत करने के लिए पूर्वानुमान उपकरण के रूप में वादा करता है। चूंकि EpCAM RIP और Wnt सिग्नलिंग इस hCSC- जैसे हस्ताक्षर की अभिव्यक्ति को चलाते हैं, इन मार्गों के अवरोध को एचबीवी-संबंधी एचसीसी के इस उपप्रकार के लिए चिकित्सीय रणनीति के रूप में खोजा जा सकता है। इस अध्ययन में, हम एक आणविक तंत्र के लिए सबूत प्रदान करते हैं जिसके द्वारा हेपेटाइटिस बी वायरस द्वारा पुरानी संक्रमण के परिणामस्वरूप खराब पूर्वानुमान वाले यकृत कैंसर का विकास होता है। इस तंत्र के आधार पर हमारे परिणाम संभावित चिकित्सीय हस्तक्षेपों का सुझाव देते हैं।

3773719

मानव बहुसंयोजक स्टेम सेल (एचपीएससी) में मौलिक रूप से बदलने की क्षमता है जिस तरह से हम मानव रोग के इलाज और समझने के बारे में जाते हैं। इस असाधारण क्षमता के बावजूद, इन कोशिकाओं में प्रतिरक्षा कमजोर व्यक्तियों में ट्यूमर बनाने की भी एक सहज क्षमता होती है जब उन्हें उनकी बहुशक्ति अवस्था में पेश किया जाता है। यद्यपि वर्तमान चिकित्सीय रणनीतियों में केवल विभेदित एचपीएससी डेरिवेटिव के प्रत्यारोपण शामिल हैं, फिर भी यह चिंता है कि प्रत्यारोपित कोशिका आबादी में कोशिकाओं का एक छोटा प्रतिशत हो सकता है जो पूरी तरह से विभेदित नहीं हैं। इसके अतिरिक्त, इन कोशिकाओं में अक्सर आनुवंशिक परिवर्तन होने की सूचना दी गई है जो कुछ मामलों में, कुछ प्रकार के मानव कैंसर से जुड़े होते हैं। यहाँ, हम वास्तविकता से घबराहट को अलग करने की कोशिश करते हैं और इन कोशिकाओं की वास्तविक ट्यूमरजनित क्षमता का तर्कसंगत मूल्यांकन करते हैं। हम एचपीएससी की आनुवंशिक अखंडता पर संस्कृति की स्थितियों के प्रभाव की जांच करने वाले एक हालिया अध्ययन पर भी चर्चा करते हैं। अंत में, हम एचपीएससी-व्युत्पन्न कोशिकाओं की ट्यूमरजनक क्षमता को कम करने के लिए समझदार दिशानिर्देशों का एक सेट प्रस्तुत करते हैं। © 2016 लेखक। वाइली पेरीडिकल, इंक द्वारा प्रकाशित इनसाइड द सेल

3776162

पृष्ठभूमि सेप्सिस और सेप्टिक शॉक की नई परिभाषाओं से मापदंडों में अंतर के कारण सेप्सिस की महामारी विज्ञान में बदलाव हो सकता है। इसलिए हमने पुरानी और नई परिभाषाओं द्वारा पहचानी गई सेप्सिस आबादी की तुलना की। हमने जनवरी 2011 से दिसंबर 2015 तक इंग्लैंड में 189 वयस्क आईसीयू में लगातार 654,918 भर्ती होने वाले उच्च गुणवत्ता वाले, राष्ट्रीय, गहन देखभाल इकाई (आईसीयू) डेटाबेस का उपयोग किया। प्राथमिक परिणाम तीव्र अस्पताल मृत्यु दर था। हमने पुरानी (सेप्सिस -2) और नई (सेप्सिस -3) घटनाओं, परिणामों, परिणामों में रुझानों और सेप्सिस और सेप्टिक शॉक आबादी की भविष्यवाणी वैधता की तुलना की। परिणाम 197 724 सेप्सिस-2 गंभीर सेप्सिस और 197 142 सेप्सिस-3 सेप्सिस मामलों में से, हमने 153 257 सेप्सिस-2 सेप्टिक शॉक और 39 262 सेप्सिस-3 सेप्टिक शॉक मामलों की पहचान की। 2015 में सेप्सिस-3 सेप्सिस और सेप्सिस-3 सेप्टिक शॉक की अतिरिक्त जनसंख्या घटना क्रमशः 101.8 और 19.3 प्रति 100000 व्यक्ति-वर्ष थी। सेप्सिस- 2 गंभीर सेप्सिस और सेप्सिस- 3 सेप्सिस में समान घटना, समान मृत्यु दर और समय के साथ मृत्यु दर में महत्वपूर्ण जोखिम- समायोजित सुधार दिखाया गया था। सेप्सिस- 3 सेप्टिक शॉक में तीव्र शारीरिक और क्रोनिक स्वास्थ्य मूल्यांकन II (APACHE II) स्कोर, अधिक मृत्यु दर और सेप्सिस- 2 सेप्टिक शॉक की तुलना में मृत्यु दर में सुधार में कोई जोखिम- समायोजित रुझान नहीं था। आईसीयू में भर्ती होने वाले मरीजों में सेप्सिस-3 सेप्सिस या सेप्टिक शॉक और सेप्सिस-2 गंभीर सेप्सिस या सेप्टिक शॉक के रूप में पहचान की गई थी, जिनमें सेप्सिस के बिना भर्ती होने वाले मरीजों की तुलना में मृत्यु की संभावना काफी अधिक थी (पी<0.001) । सेप्सिस-3 सेप्टिक शॉक के लिए भविष्यवाणी वैधता सबसे अधिक थी। निष्कर्ष एक आईसीयू डेटाबेस में, सेप्सिस- 2, सेप्सिस- 3 की तुलना में 92% ओवरलैप के साथ एक समान सेप्सिस आबादी की पहचान की गई और बेहतर भविष्यवाणी वैधता के साथ बहुत छोटी सेप्टिक सदमे की आबादी की पहचान की गई।

3788528

टी कोशिकाएं एंटीजन-विशिष्ट प्रदर्शन को स्वयं अणुओं की थाइमिक अभिव्यक्ति द्वारा आकार दिया जाता है। चूंकि एक मायलिन बेसिक प्रोटीन (एमबीपी) जैसा जीन (गोली-एमबीपी) प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किया गया है, वर्तमान अध्ययन यह निर्धारित करने के लिए किया गया था कि क्या गोली-एमबीपी जीन माउस थाइमस में व्यक्त किया गया था और, यदि हां, तो इस अंग में इस जीन के प्रतिलेखों की विशेषता है। एमबीपी और गोली-एमबीपी के लिए एक्सॉन-विशिष्ट प्राइमर का उपयोग करते हुए, थाइमस और अन्य ऊतकों से सीडीएनए को प्रवर्धित किया गया था, और एक्सॉन-विशिष्ट ओलिगोन्यूक्लियोटाइड जांच के साथ दक्षिणी ब्लोटिंग द्वारा विश्लेषण किए गए प्रवर्धित उत्पादों का विश्लेषण किया गया था। प्रवर्धित उत्पादों को उप-क्लोन किया गया और डालने की विशेषता डीएनए अनुक्रमण द्वारा दी गई। थाइमिक प्रतिलेखों में गोली-एमबीपी एक्सोन 1, 2, 3, 5ए, 5बी, 5सी, 6, 7, 8 और 11 पाए गए।

3790895

मूत्राशय के कैंसर (बीसीए) के रोगियों में माइक्रोआरएनए (मीआरएनए) का पता लगाने का नैदानिक मूल्य विवादास्पद है। हमने बीसीए का निदान करने के लिए मिनीआरएनए परीक्षणों के उपयोग पर वर्तमान साक्ष्य का मूल्यांकन करने के लिए एक नैदानिक मेटा-विश्लेषण किया। हमने 31 मार्च, 2015 से पहले प्रकाशित अध्ययनों के लिए पबमेड, एम्बैस और वेब ऑफ साइंस में व्यवस्थित रूप से खोज की। समग्र संवेदनशीलता, विशिष्टता, सकारात्मक और नकारात्मक संभावना अनुपात, नैदानिक बाधा अनुपात और वक्र के नीचे क्षेत्र (एयूसी) की गणना समग्र परीक्षण प्रदर्शन का मूल्यांकन करने के लिए की गई थी। अध्ययनों के बीच विषमता का पता लगाने के लिए उपसमूह विश्लेषण का उपयोग किया गया था। प्रकाशन पूर्वाग्रह का परीक्षण करने के लिए डिक्स की फ़नल प्लॉट असममिति परीक्षण का उपयोग किया गया था। हमने रेवमैन 5.2 और स्टेटा 11.0 के सॉफ्टवेयर को मेटा-विश्लेषण के लिए लागू किया। परिणाम मेटा- विश्लेषण में नौ लेखों से कुल 23 अध्ययन शामिल किए गए, जिसमें कुल 719 रोगी और 494 नियंत्रण शामिल थे। संवेदी और विशिष्टता क्रमशः 0.75 (95% विश्वास अंतराल [CI], 0.68- 0.80) और 0.75 (95% CI, 0.70- 0.80) थी। सकारात्मकता की संभावना अनुपात 3. 03 (95% आईसी, 2. 50-3. 67) था; नकारात्मकता की संभावना अनुपात 0. 33 (95% आईसी, 0. 27- 0. 42) था; और नैदानिक बाधा अनुपात 9. 07 (95% आईसी, 6. 35- 12. 95) था। संयुक्त एयूसी 0. 81 (95% आईसी, 0. 78- 0. 85) था। उपसमूह विश्लेषणों से पता चला कि कई miRNAs परीक्षणों और मूत्र सुपरनेटेंट परीक्षणों ने बीसीए का निदान करने में उच्च सटीकता दिखाई। निष्कर्ष miRNA assays बीसीए का पता लगाने के लिए संभावित गैर-आक्रामक नैदानिक उपकरण के रूप में कार्य कर सकते हैं। हालांकि, बीसीए निदान के लिए miRNA assays के नैदानिक अनुप्रयोग को अभी भी बड़े संभावित अध्ययनों द्वारा आगे सत्यापन की आवश्यकता है।

3805841

MYC ऑन्कोजेन MYC को कोड करता है, जो एक ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर है जो जीनोम को ई-बॉक्स (5 -CACGTG-3 ) नामक साइटों के माध्यम से बांधता है, जो हेटरोडिमरिक CLOCK-BMAL1 मास्टर सर्कैडियन ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर के बाध्यकारी साइटों के समान हैं। इसलिए, हमने यह परिकल्पना की कि एक्टोपिक एमवाईसी अभिव्यक्ति कैंसर कोशिकाओं में सर्कैडियन नेटवर्क के ई-बॉक्स-संचालित घटकों को अनियमित करके घड़ी को परेशान करती है। हम यहां रिपोर्ट करते हैं कि एमवाईसी या एन-एमवाईसी की अनियमित अभिव्यक्ति सीधे आरईवी-ईआरबीए को बीएमएएल 1 की अभिव्यक्ति और दोलन को कम करने के लिए प्रेरित करके विट्रो में आणविक घड़ी को बाधित करती है, और इसे आरईवी-ईआरबी के नॉकडाउन द्वारा बचाया जा सकता है। REV- ERBα अभिव्यक्ति ने N- MYC- संचालित मानव न्यूरोब्लास्टोमा के लिए खराब नैदानिक परिणाम की भविष्यवाणी की है, जिसमें BMAL1 अभिव्यक्ति कम हो गई है, और न्यूरोब्लास्टोमा कोशिका लाइनों में ectopic BMAL1 की पुनः अभिव्यक्ति उनकी क्लोनोजेनिटी को दबा देती है। इसके अलावा, एक्टोपिक एमवाईसी ग्लूकोज चयापचय के दोलन को गहराई से बदलता है और ग्लूटामिनोलिसिस को परेशान करता है। हमारे परिणामों में कैंसर उत्परिवर्तन और सर्कैडियन और मेटाबोलिक डिसरैथ्मी के बीच एक अप्रत्याशित संबंध प्रदर्शित होता है, जो हमें लगता है कि कैंसर के लिए फायदेमंद है।

3825472

तंत्रिका गतिविधि पूर्व और पश्च सिनाप्टिक झिल्ली के पुनर्निर्माण को प्रेरित करती है, जो कोशिका आसंजन अणुओं के माध्यम से अपने एपोसिशन को बनाए रखती है। इनमें एन-कैडेरिन का पुनर्वितरण होता है, यह क्रिया-निर्भर संरचनात्मक परिवर्तनों से गुजरता है और यह सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी के लिए आवश्यक है। यहाँ, हम दिखाते हैं कि डिपोलराइजेशन रीढ़ की हड्डी के सिर की चौड़ाई का विस्तार करता है, और यह कि इस सिनाप्टिक पुनर्व्यवस्था के लिए कैडेरीन गतिविधि आवश्यक है। हिप्पोकैम्पल न्यूरॉन्स में हरे रंग के फ्लोरोसेंट प्रोटीन के साथ दृश्यमान डेंड्रिक स्पिनों ने एएमपीए रिसेप्टर के सक्रियण द्वारा विस्तार दिखाया, ताकि सिनाप्टिक एपोसिशन ज़ोन का विस्तार हो सके। एन-कैडेरिन-वेनस फ्यूजन प्रोटीन विस्तारित रीढ़ के सिर के साथ पार्श्व रूप से फैल गया। एन-कैडेरिन के प्रमुख-नकारात्मक रूपों की अति-अभिव्यक्ति के परिणामस्वरूप रीढ़ के विस्तार का निरसन हुआ। साइटोकेलासिन डी के साथ एक्टिन पॉलीमराइजेशन के निषेध ने रीढ़ के विस्तार को समाप्त कर दिया। हमारे डेटा से पता चलता है कि एक्टिन-साइटोस्केलेटन के साथ मिलकर कैडेरीन आधारित आसंजन तंत्र सिनाप्टिक एपोसिशन ज़ोन के रीमॉडेलिंग के लिए महत्वपूर्ण है।

3831884

कैंसर कोशिकाओं में चयापचय निर्भरताएं होती हैं जो उन्हें उनके सामान्य समकक्षों से अलग करती हैं। इन निर्भरताओं में से एक है अनाबोलिक प्रक्रियाओं को ईंधन देने के लिए एमिनो एसिड ग्लूटामाइन का बढ़ता उपयोग। वास्तव में, ग्लूटामाइन-निर्भर ट्यूमर का स्पेक्ट्रम और तंत्र जिसके द्वारा ग्लूटामाइन कैंसर चयापचय का समर्थन करता है, सक्रिय जांच के क्षेत्र बने हुए हैं। यहां हम मानव अग्नाशय नलिका एडेनोकार्सिनोमा (पीडीएसी) कोशिकाओं में ग्लूटामाइन के उपयोग के एक गैर-कैनोनिकल मार्ग की पहचान की रिपोर्ट करते हैं जो ट्यूमर के विकास के लिए आवश्यक है। जबकि अधिकांश कोशिकाएं ग्लूटामाइट डीहाइड्रोजनेज (GLUD1) का उपयोग ग्लूटामाइन-व्युत्पन्न ग्लूटामाइट को त्रिकार्बोक्सिलिक एसिड चक्र को ईंधन देने के लिए माइटोकॉन्ड्रिया में α-केटोग्लूटारेट में परिवर्तित करने के लिए करती हैं, PDAC एक अलग मार्ग पर निर्भर करता है जिसमें ग्लूटामाइन-व्युत्पन्न एस्पार्टेट को साइटोप्लाज्म में ले जाया जाता है जहां इसे एस्पार्टेट ट्रांसमाइनेज (GOT1) द्वारा ऑक्सालोएसीटेट में परिवर्तित किया जा सकता है। इसके बाद, इस ऑक्सालोएसीटेट को मैलेट और फिर पाइरुवेट में परिवर्तित किया जाता है, जिससे एनएडीपीएच/एनएडीपी ((+) अनुपात में वृद्धि होती है जो संभावित रूप से सेलुलर रेडॉक्स अवस्था को बनाए रख सकता है। महत्वपूर्ण रूप से, पीडीएसी कोशिकाएं प्रतिक्रियाओं की इस श्रृंखला पर दृढ़ता से निर्भर हैं, क्योंकि ग्लूटामाइन की कमी या इस मार्ग में किसी भी एंजाइम के आनुवंशिक अवरोध के कारण प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों में वृद्धि होती है और कम ग्लूटाथियोन में कमी होती है। इसके अलावा, प्रतिक्रियाओं की इस श्रृंखला में किसी भी घटक एंजाइम के नॉकडाउन के परिणामस्वरूप पीडीएसी वृद्धि का स्पष्ट दमन भी होता है in vitro और in vivo. इसके अलावा, हम स्थापित करते हैं कि ग्लूटामाइन चयापचय के पुनः प्रोग्रामिंग को ऑन्कोजेनिक KRAS द्वारा मध्यस्थता की जाती है, PDAC में हस्ताक्षर आनुवंशिक परिवर्तन, इस मार्ग में प्रमुख चयापचय एंजाइमों के ट्रांसक्रिप्शनल अपरेग्यूलेशन और दमन के माध्यम से। पीडीएसी में इस मार्ग की अनिवार्यता और यह तथ्य कि यह सामान्य कोशिकाओं में अनुपयुक्त है इन दुर्दम्य ट्यूमर के इलाज के लिए नए चिकित्सीय दृष्टिकोण प्रदान कर सकता है।

3835423

ऊतक-निवासी स्मृति टी (ट्रिम) कोशिकाएं श्लेष्म स्थलों पर संक्रमण के खिलाफ बढ़ी हुई सुरक्षा प्रदान करती हैं। हमने पाया कि इन्फ्लूएंजा वायरस के संक्रमण के बाद फंक्शनल फेफड़े-निवासी सीडी 8 टी कोशिकाओं के गठन के लिए सीडी 4 टी कोशिकाएं महत्वपूर्ण हैं। सीडी4 ((+) टी कोशिकाओं की अनुपस्थिति में, सीडी8 ((+) टी कोशिकाओं ने सीडी103 (इटगे) की कम अभिव्यक्ति प्रदर्शित की, वायुमार्ग उपकला से दूर गलत स्थान पर थे, और हेटरोसब्टीपिक चुनौती पर फेफड़ों के वायुमार्ग में सीडी8 ((+) टी कोशिकाओं की भर्ती करने की एक कमजोर क्षमता का प्रदर्शन किया। फेफड़ों में रहने वाले CD103 ((+) CD8 ((+) Trm कोशिकाओं के निर्माण के लिए CD4 (((+) T कोशिका से व्युत्पन्न इंटरफेरॉन-γ आवश्यक था। इसके अलावा, ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर टी-बेट की अभिव्यक्ति " असहाय" फेफड़े के ट्रिम कोशिकाओं में बढ़ी थी, और सीडी103 अभिव्यक्ति को बचाया गया था, सीडी4 ((+) टी सेल की अनुपस्थिति में टी-बेट में कमी। इस प्रकार, सीडी4 ((+) टी कोशिका-निर्भर संकेत टी-बेट की अभिव्यक्ति को सीमित करने और श्वसन संक्रमण के बाद फेफड़ों के वायुमार्ग में सीडी103 ((+) सीडी8 ((+) ट्रम कोशिकाओं के विकास की अनुमति देने के लिए महत्वपूर्ण हैं।

3840043

भ्रूण स्टेम कोशिकाओं की तुलना में विकास में अधिक उन्नत कोशिका प्रकार, जैसे कि एपीआईएससी, जब प्री-इम्प्लांटेशन-स्टेज ब्लास्टोसिस्ट में इंजेक्ट किए जाते हैं, तो वे किमेरे में योगदान करने में विफल रहते हैं, जाहिर है क्योंकि इंजेक्टेड कोशिकाएं एपोप्टोसिस से गुजरती हैं। यहाँ हम दिखाते हैं कि एंटी-अपोपोटिक जीन बीसीएल2 की अभिव्यक्ति के माध्यम से सेल उत्तरजीविता का क्षणिक संवर्धन एपीआईएससी और सोक्स17+ एंडोडर्म पूर्वज को ब्लास्टोसिस्ट में एकीकृत करने और चिमेरिक भ्रूण में योगदान करने में सक्षम बनाता है। ब्लास्टोसिस्ट में इंजेक्शन के बाद, बीसीएल2- अभिव्यक्त करने वाले एपीआईएससी ने चिमेरिक जानवरों में सभी शारीरिक ऊतकों में योगदान दिया जबकि सोक्स17+ एंडोडर्म पूर्वज विशेष रूप से क्षेत्र-विशिष्ट तरीके से एंडोडर्मल ऊतकों में योगदान दिया। इसके अतिरिक्त, बीसीएल2 अभिव्यक्ति ने चूहे के एपीआईएससी को माउस भ्रूण कीमरे में योगदान करने में सक्षम बनाया, जिससे अंतरजातीय कीमरे का निर्माण हुआ जो वयस्कता तक जीवित रह सकता है। इसलिए हमारी प्रणाली सेलुलर संगतता के मुद्दों को दूर करने की एक विधि प्रदान करती है जो आमतौर पर किमेरा गठन को प्रतिबंधित करती है। इस प्रकार के दृष्टिकोण का अनुप्रयोग भ्रूण के चिमेरे के उपयोग को व्यापक बना सकता है, जिसमें क्षेत्र-विशिष्ट चिमेरे शामिल हैं, बुनियादी विकासात्मक जीव विज्ञान अनुसंधान और पुनर्जनन चिकित्सा के लिए।

3849194

वयस्क स्टेम कोशिकाओं में एंडोजेनस डीएनएमटी3ए और डीएनएमटी3बी का जीनोम-व्यापी स्थानिकीकरण और कार्य अज्ञात है। यहाँ, हम दिखाते हैं कि मानव एपिडर्मल स्टेम कोशिकाओं में, दो प्रोटीन सबसे सक्रिय एनहांसरों के लिए हिस्टोन H3K36me3-निर्भर तरीके से बांधते हैं और उनके संबंधित एनहांसर आरएनए का उत्पादन करने के लिए आवश्यक हैं। दोनों प्रोटीन जीन से जुड़े सुपर-एन्हांसर को पसंद करते हैं जो या तो एक्टोडर्मल वंश को परिभाषित करते हैं या स्टेम सेल और विभेदित राज्यों को स्थापित करते हैं। हालांकि, डीएनएमटी3ए और डीएनएमटी3बी अपने एनहांसर विनियमन के तंत्र में भिन्न होते हैंः डीएनएमटी3ए टीईटी 2 निर्भर तरीके से एनहांसर के केंद्र में डीएनए हाइड्रॉक्सीमेथिलाइलेशन के उच्च स्तर को बनाए रखने के लिए पी 63 के साथ जुड़ता है, जबकि डीएनएमटी3बी एनहांसर के शरीर के साथ डीएनए मेथिलाइलेशन को बढ़ावा देता है। किसी भी प्रोटीन की कमी उनके लक्ष्य बढ़ाने वाले को निष्क्रिय कर देती है और एपिडर्मल स्टेम सेल फ़ंक्शन को गहराई से प्रभावित करती है। कुल मिलाकर, हम डीएनएमटी3ए और डीएनएमटी3बी के लिए नए कार्यों का खुलासा करते हैं जो रोग और ट्यूमरजनन में उनकी भूमिका में योगदान दे सकते हैं।

3851329

साइक्लिन-निर्भर किनासेस (सीडीके) को रोकने वाली दवाओं की खोज 15 से अधिक वर्षों से अनुसंधान का एक गहन क्षेत्र रहा है। पहली पीढ़ी के अवरोधक, फ्लेवोपिरीडोल और सीवाई-202, अंतिम चरण के नैदानिक परीक्षणों में हैं, लेकिन अब तक केवल मामूली गतिविधि का प्रदर्शन किया है। दूसरी पीढ़ी के कई अवरोधक अब नैदानिक परीक्षणों में हैं। नैदानिक लाभ निर्धारित करने के लिए भविष्य के दृष्टिकोणों को इन प्रारंभिक यौगिकों से प्राप्त सबक और पूर्व नैदानिक मॉडल में सीडीके के आनुवंशिक विश्लेषण से हाल ही में प्राप्त जानकारी दोनों को शामिल करने की आवश्यकता है। यहां हम उन प्रमुख अवधारणाओं पर चर्चा करते हैं जिन पर कैंसर उपचार में सीडीके अवरोधकों की नैदानिक उपयोगिता को मान्य करते समय विचार किया जाना चाहिए।

3858268

संवेदनशील एकल-कोशिका विश्लेषण उपकरणों की कमी ने कैंसर स्टेम कोशिकाओं में चयापचय गतिविधि के लक्षणों को सीमित कर दिया है। एकल जीवित कोशिकाओं की हाइपरस्पेक्ट्रल-उत्तेजित रामन स्कैटरिंग इमेजिंग और निकाले गए लिपिडों के द्रव्यमान स्पेक्ट्रोमेट्री विश्लेषण द्वारा, हम यहां गैर-सीएससी की तुलना में डिम्बग्रंथि कैंसर स्टेम सेल (सीएससी) में असंतृप्त लिपिडों के स्तर में महत्वपूर्ण वृद्धि की रिपोर्ट करते हैं। अंडाशय के कैंसर कोशिका रेखाओं या प्राथमिक कोशिकाओं की एक परत वाली संस्कृतियों की तुलना में सीएससी- समृद्ध स्फेरॉइड्स में उच्च लिपिड असंतृप्ति स्तर का भी पता चला था। लिपिड डिसैचुरेस के अवरोधन से सीएससी प्रभावी रूप से समाप्त हो गए, इन विट्रो में गोलाकार गठन को दबा दिया गया और ट्यूमर की शुरुआत क्षमता को अवरुद्ध किया गया। तंत्रात्मक रूप से, हम यह प्रदर्शित करते हैं कि परमाणु कारक κB (NF-κB) सीधे लिपिड डिसैचुरेस के अभिव्यक्ति स्तर को नियंत्रित करता है, और डिसैचुरेस के अवरोध NF-κB सिग्नलिंग को अवरुद्ध करता है। सामूहिक रूप से, हमारे निष्कर्ष बताते हैं कि लिपिड असंतृप्ति में वृद्धि अंडाशय सीएससी के लिए एक चयापचय मार्कर है और सीएससी-विशिष्ट चिकित्सा के लिए एक लक्ष्य है।

3863543

मेसेंकिमल आला कोशिकाएं रक्त निर्माण प्रणाली में ऊतक विफलता और घातक परिवर्तन को चला सकती हैं, लेकिन अंतर्निहित आणविक तंत्र और मानव रोग के लिए प्रासंगिकता खराब रूप से परिभाषित रहती है। यहां, हम दिखाते हैं कि श्वाचमन-डायमंड सिंड्रोम (एसडीएस) के पूर्व-ल्यूकेमिक विकार के माउस मॉडल में मेसेनकाइमल कोशिकाओं की गड़बड़ी माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन, ऑक्सीडेटिव तनाव और हेमटोपोएटिक स्टेम और प्रोजेंटर कोशिकाओं में डीएनए क्षति प्रतिक्रियाओं को सक्रिय करती है। एसडीएस माउस मॉडल में अत्यधिक शुद्ध मेसेनकिमल कोशिकाओं के बड़े पैमाने पर समानांतर आरएनए अनुक्रमण और मानव पूर्व ल्यूकेमिक सिंड्रोम की एक श्रृंखला ने जीनोटॉक्सिक तनाव के एक सामान्य ड्राइविंग तंत्र के रूप में p53-S100A8/9-TLR भड़काऊ संकेत की पहचान की। मेसेन्किमल आला में इस सिग्नलिंग अक्ष के ट्रांसक्रिप्शनल सक्रियण ने प्रमुख ल्यूकेमिया पूर्वाग्रह सिंड्रोम, माइलोडिस्प्लास्टिक सिंड्रोम (एमडीएस) में ल्यूकेमिक विकास और प्रगति-मुक्त अस्तित्व की भविष्यवाणी की। सामूहिक रूप से, हमारे निष्कर्षों ने मानव प्री-ल्यूकेमिया में रोग के परिणाम के लक्षित निर्धारक के रूप में सूजन संकेत के माध्यम से विषम स्टेम और पूर्ववर्ती कोशिकाओं में मेसेंकिमल आला-प्रेरित जीनोटॉक्सिक तनाव की पहचान की।

3866315

एस्पिरिन थेरेपी लिपोक्सीजेनेज पर सीधे कार्य किए बिना प्रोस्टाग्लैंडिन बायोसिंथेसिस को रोकती है, फिर भी साइक्लोऑक्सीजेनेज 2 (COX-2) के एसिटिलेशन के माध्यम से यह कार्बन 15 (15-epi-LX, जिसे एस्पिरिन- ट्रिगर किया गया LX [ATL] भी कहा जाता है) पर बायोएक्टिव लिपोक्सिन (LXs) एपिमेरिक की ओर जाता है। यहां, हम रिपोर्ट करते हैं कि ओ-3 बहुअसंतृप्त फैटी एसिड और एस्पिरिन (एएसए) के साथ इलाज किए गए चूहों से सूजन के उत्सर्जन जैव सक्रिय लिपिड संकेतों की एक नई सरणी उत्पन्न करते हैं। मानव एंडोथेलियल कोशिकाओं को सीओएक्स- 2 के साथ उप- विनियमित किया गया है, एएसए परिवर्तित सी 20:5 ω- 3 को 18 आर-हाइड्रॉक्सीइकोसापेंटाएनोइक एसिड (एचईपीई) और 15 आर-एचईपीई में परिवर्तित किया गया है। प्रत्येक का उपयोग पॉलीमोर्फोन्यूक्लियर ल्यूकोसाइट्स द्वारा नए ट्राइहाइड्रॉक्सी युक्त मध्यस्थों के अलग-अलग वर्गों को उत्पन्न करने के लिए किया गया था, जिसमें 5-सीरीज 15R-LX5 और 5,12,18R-triHEPE शामिल हैं। इन नए यौगिकों ने मानव बहुरूपिक न्यूक्लियर ल्यूकोसाइट्स के ट्रांसेंडोथेलियल प्रवास और घुसपैठ के शक्तिशाली अवरोधक साबित किए हैं in vivo (एटीएल एनालॉग > 5, 12, 18 आर- ट्राइएचईपीई > 18 आर- एचईपीई) । एसिटामिनोफेन और इंडोमेथासिन ने भी रिकॉम्बिनेंट COX-2 के साथ-साथ अन्य फैटी एसिड के ω-5 और ω-9 ऑक्सीकरण के साथ 18R-HEPE और 15R-HEPE पीढ़ी की अनुमति दी जो हेमेटोलॉजिकल कोशिकाओं पर कार्य करते हैं। इन निष्कर्षों से COX-2-नॉनस्टेरॉयडल एंटी-इन्फ्लेमेटरी ड्रग-डिपेंडेंट ऑक्सीजनकरण और सेल-सेल इंटरैक्शन के माध्यम से बायोएक्टिव लिपिड मध्यस्थों की सरणी का उत्पादन करने के लिए नए ट्रांससेलुलर मार्ग स्थापित होते हैं जो सूक्ष्म सूजन को प्रभावित करते हैं। इन और संबंधित यौगिकों की पीढ़ी ω-3 आहार पूरक के चिकित्सीय लाभों के लिए एक उपन्यास तंत्र प्रदान करती है, जो सूजन, न्यूप्लाजिया और संवहनी रोगों में महत्वपूर्ण हो सकती है।

3870062

ग्लियाल निशान में अपरेग्यूलेटेड कंड्रोइटिन सल्फेट प्रोटियोग्लीकन्स (सीएसपीजी) उनके सल्फेटेड ग्लाइकोसामिनोग्लिकन्स (जीएजी) के माध्यम से एक्सोन पुनर्जनन को रोकते हैं। चोट के बाद कंड्रोइटिन 6-सल्फोट्रान्सफेरेस- 1 (सी6एसटी- 1) का अपरेग्यूलेशन होता है जिससे 6-सल्फाटेड जीएजी में वृद्धि होती है। इस अध्ययन में, हम पूछते हैं कि क्या 6-सल्फेटेड जीएजी में यह वृद्धि ग्लियाल निशान के भीतर बढ़ी हुई रोकथाम के लिए जिम्मेदार है, या क्या यह 6-सल्फेटेड ग्लाइकोसामिनोग्लिकन्स (जीएजी) के प्रभुत्व वाले अनुमेय भ्रूण अवस्था में आंशिक वापसी का प्रतिनिधित्व करता है। सी6एसटी-1 नॉकआउट चूहों (केओ) का उपयोग करते हुए, हमने कंड्रोइटिन सल्फोट्रान्सफेरेस (सीएसएसटी) अभिव्यक्ति में चोट के बाद परिवर्तन और केंद्रीय और परिधीय एक्सोन पुनर्जनन दोनों पर कंड्रोइटिन 6-सल्फेट के प्रभाव का अध्ययन किया। सीएनएस की चोट के बाद, जंगली प्रकार के जानवरों (डब्ल्यूटी) ने सी6एसटी-1, सी6एसटी-2 और सी4एसटी-1 के लिए एमआरएनए में वृद्धि दिखाई, लेकिन को किसी भी सीएसएसटी को अपरेग्यूलेट नहीं किया। पीएनएस चोट के बाद, जबकि डब्ल्यूटी ने सी6एसटी-1 को अपरेग्यूलेट किया, कोए ने सी6एसटी-2 का अपरेग्यूलेशन दिखाया। हमने निग्रॉस्ट्रिएटल अक्षों के पुनर्जनन की जांच की, जो डब्ल्यूटी में हल्के स्वैच्छिक अक्ष पुनर्जनन को प्रदर्शित करते हैं। कोए ने डब्ल्यूटी की तुलना में बहुत कम पुनर्जनन अक्षों और अधिक अक्षीय प्रतिगमन दिखाया। हालांकि, पीएनएस में, मध्यवर्ती और उलना तंत्रिकाओं की मरम्मत के कारण डब्ल्यूटी और कोए दोनों में एक्सोन पुनर्जनन के समान और सामान्य स्तर थे। मरम्मत के बाद प्लास्टिसिटी पर कार्यात्मक परीक्षणों में भी कोए में बढ़ी हुई प्लास्टिसिटी का कोई सबूत नहीं मिला। हमारे परिणाम बताते हैं कि चोट के बाद 6-सल्फेटेड जीएजी का अपरेग्यूलेशन एक्सोन पुनर्जनन के लिए एक्सट्रासेल्युलर मैट्रिक्स को अधिक अनुमेय बनाता है, और घाव स्थल के आसपास के सूक्ष्म वातावरण में विभिन्न सीएस का संतुलन तंत्रिका तंत्र की चोट के परिणाम को निर्धारित करने में एक महत्वपूर्ण कारक है।

3874000

पुनर्योजी चिकित्सा विकास को नियंत्रित करने वाले तंत्र को समझने और इन स्थितियों को स्टेम सेल के भाग्य को निर्देशित करने के लिए लागू करने पर आधारित है। भ्रूण-जनन को कोशिका-कोशिका और कोशिका-मैट्रिक्स की बातचीत द्वारा निर्देशित किया जाता है, लेकिन यह स्पष्ट नहीं है कि ये भौतिक संकेत संस्कृति में स्टेम कोशिकाओं को कैसे प्रभावित करते हैं। हमने मानव भ्रूण स्टेम सेल (एचईएससी) का उपयोग यह जांचने के लिए किया कि क्या एक्स्ट्रासेल्युलर माइक्रोएन्वायरनमेंट की यांत्रिक विशेषताएं मेसोडर्म विनिर्देश को भिन्न रूप से संशोधित कर सकती हैं। हमने पाया कि, हाइड्रोजेल आधारित अनुपालन मैट्रिक्स पर, एचईएससी कोशिका-कोशिका आसंजनों पर β-कैटेनिन जमा करते हैं और बढ़ी हुई Wnt-निर्भर मेसोडर्म विभेदन दिखाते हैं। तंत्रात्मक रूप से, सीबीएल-जैसे यूबिक्विटिन लिगास द्वारा ई-कैडेरिन का एसआरसी-संचालित यूबिक्विटिनेशन बी-कैटीनिन की ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को सुविधाजनक बनाने के लिए पी 120-कैटीनिन जारी करता है, जो मेसोडर्म विभेदन को शुरू करता है और मजबूत करता है। इसके विपरीत, कठोर हाइड्रोजेल मैट्रिक्स पर, एचईएससी में इंटीग्रिन-निर्भर जीएसके3 और एसआरसी गतिविधि बढ़ जाती है जो बीटा-कैटेनिन अपघटन को बढ़ावा देती है और विभेदन को रोकती है। इस प्रकार, हमने पाया कि सूक्ष्म पर्यावरण मैट्रिक्स की यांत्रिक विशेषताएं मॉर्फोजेन के लिए सेलुलर प्रतिक्रिया को बदलकर एचईएससी के ऊतक-विशिष्ट विभेदन को प्रभावित करती हैं।

3878434

सेप्सिस-3 में, त्वरित अनुक्रमिक अंग विफलता मूल्यांकन (qSOFA) स्कोर को उन रोगियों की पहचान करने के लिए उपयोग किए जाने वाले मानदंड के रूप में विकसित किया गया था जिनके खराब परिणाम हो सकते हैं। यह अध्ययन बुखार न्यूट्रोपेनिया (एफएन) वाले रोगियों में सेप्सिस, मृत्यु दर और गहन देखभाल इकाई (आईसीयू) में भर्ती के लिए एक स्क्रीनिंग उपकरण के रूप में क्यूएसओएफए स्कोर के पूर्वानुमानात्मक प्रदर्शन का मूल्यांकन करने के लिए किया गया था। हमने इसके प्रदर्शन की तुलना सिस्टमिक इन्फ्लेमेटरी रिस्पॉन्स सिंड्रोम (एसआईआरएस) मानदंडों और एफएन के लिए मल्टीनेशनल एसोसिएशन ऑफ सपोर्टिव केयर इन कैंसर (एमएएससीसी) स्कोर के साथ करने की भी कोशिश की। हमने एक संभावित रूप से एकत्रित वयस्क एफएन डेटा रजिस्ट्री का उपयोग किया। qSOFA और SIRS स्कोर की गणना पूर्व- विद्यमान डेटा का उपयोग करके पूर्वव्यापी रूप से की गई थी। प्राथमिक परिणाम सेप्सिस का विकास था। माध्यमिक परिणाम आईसीयू में भर्ती और 28 दिन की मृत्यु दर थे। 615 रोगियों में से 100 में सेप्सिस विकसित हुआ, 20 की मृत्यु हो गई और 38 को आईसीयू में भर्ती कराया गया। बहु-परिवर्ती विश्लेषण में, qSOFA सेप्सिस और आईसीयू में भर्ती होने की भविष्यवाणी करने वाला एक स्वतंत्र कारक था। हालांकि, MASCC स्कोर की तुलना में, qSOFA के रिसीवर ऑपरेटिंग वक्र के नीचे का क्षेत्रफल कम था। qSOFA ने सेप्सिस, 28- दिन की मृत्यु दर और आईसीयू में भर्ती होने की भविष्यवाणी करने में कम संवेदनशीलता (0.14, 0.2, और 0.23) लेकिन उच्च विशिष्टता (0.98, 0.97, और 0.97) दिखाई। qSOFA स्कोर का प्रदर्शन MASCC स्कोर से कम था। पहले से मौजूद जोखिम स्तरीकरण उपकरण FN के साथ रोगियों में परिणामों की भविष्यवाणी करने के लिए अधिक उपयोगी है।

3883485

दो अलग-अलग महिलाओं के अंडाणुओं के बीच परमाणु हस्तांतरण के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रिया का प्रतिस्थापन एमटीडीएनए रोगों की विरासत को रोकने के लिए एक रणनीति के रूप में हाल ही में उभरा है। यद्यपि मानव अंडाणुओं में प्रयोगों से प्रभावी प्रतिस्थापन का पता चला है, लेकिन एमटीडीएनए के छोटे स्तर के परिणामों का पर्याप्त अध्ययन नहीं किया गया है। मानव माइटोकॉन्ड्रियल प्रतिस्थापन स्टेम सेल लाइनों का उपयोग करते हुए, हम दिखाते हैं कि, भले ही न्यूक्लियर ट्रांसफर के दौरान माइटोकॉन्ड्रियल कैरीओवर द्वारा मानव ओसाइट्स में पेश किए गए हेटरोप्लाज्मी के निम्न स्तर अक्सर गायब हो जाते हैं, वे कभी-कभी इसके बजाय एमटीडीएनए जीनोटाइपिक बहाव और मूल जीनोटाइप में वापसी का परिणाम हो सकते हैं। समान अंडाकार-व्युत्पन्न परमाणु डीएनए के साथ कोशिकाओं की तुलना लेकिन अलग-अलग एमटीडीएनए से पता चलता है कि या तो एमटीडीएनए जीनोटाइप नाभिक के साथ संगत है और यह बहाव माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन से स्वतंत्र है। इस प्रकार, यद्यपि माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम का कार्यात्मक प्रतिस्थापन संभव है, लेकिन हेटरोप्लाज्मी का निम्न स्तर भी एमटीडीएनए जीनोटाइप की स्थिरता को प्रभावित कर सकता है और माइटोकॉन्ड्रियल प्रतिस्थापन की प्रभावशीलता से समझौता कर सकता है।

3896759

रक्त और लिम्फात्मक नलिकाएं लगभग सभी शरीर के ऊतकों में व्याप्त होती हैं और शरीर विज्ञान और रोग में कई आवश्यक भूमिकाएँ निभाती हैं। इन नेटवर्क की आंतरिक परत एंडोथेलियल कोशिकाओं की एक एकल परत से बनी होती है, जो कि ऊतक की जरूरतों के अनुसार विशिष्ट होती है। जबकि रक्त और लिम्फात्मक वाहिकाओं के विकास के सामान्य तंत्रों को बढ़ते आणविक परिशुद्धता के साथ परिभाषित किया जा रहा है, एंडोथेलियल विशेषज्ञता की प्रक्रियाओं के अध्ययन ज्यादातर वर्णनात्मक बने हुए हैं। आनुवंशिक पशु मॉडल से हालिया अंतर्दृष्टि प्रकाश डालती है कि एंडोथेलियल कोशिकाएं एक दूसरे के साथ और उनके ऊतक वातावरण के साथ कैसे बातचीत करती हैं, जिससे पोत प्रकार और अंग-विशिष्ट एंडोथेलियल विभेदन के लिए प्रतिमान प्रदान होते हैं। इन शासी सिद्धांतों को रेखांकित करना यह समझने के लिए महत्वपूर्ण होगा कि ऊतक कैसे विकसित और बनाए रखते हैं, और बीमारी में उनका कार्य असामान्य कैसे हो जाता है।

3898784

महत्व यद्यपि थ्रोम्बोएम्बोलिक रोग की रोकथाम के लिए गैर-विटामिन K विरोधी मौखिक एंटीकोआगुलेंट्स (NOACs) का उपयोग तेजी से किया जाता है, लेकिन NOAC से संबंधित इंट्रासेरेब्रल हेमरेज (ICH) पर सीमित डेटा उपलब्ध है। उद्देश्य आईएच के साथ रोगियों के बीच अस्पताल में मृत्यु दर के बीच पिछले मौखिक एंटीकोआगुलेंट (वारफेरिन, एनओएसी, और कोई मौखिक एंटीकोआगुलेंट [ओएसी]) के उपयोग के बीच संबंध का आकलन करना। डिजाइन, सेटिंग और प्रतिभागी अक्टूबर 2013 से दिसंबर 2016 तक 1662 गेट विद द गाइडलाइंस-स्ट्रोक अस्पतालों में भर्ती 141 311 आईसीएच रोगियों का पूर्वव्यापी समूह अध्ययन। ICH से पहले एंटीकोआगुलेशन थेरेपी, जिसे अस्पताल में आने से पहले 7 दिनों के भीतर ओएसी का उपयोग करने के रूप में परिभाषित किया गया है। मुख्य परिणाम और उपाय अस्पताल में मृत्यु दर परिणाम ICH के साथ 141,311 रोगियों (औसत [SD] आयु, 68. 3 [15. 3 वर्ष; 48. 1% महिलाएं), 15,036 (10. 6%) वारफेरिन ले रहे थे और 4918 (3. 5%) ICH से पहले NOACs ले रहे थे, और 39,585 (28. 0%) और 5,783 (4. 1%) क्रमशः एकल और दोहरे एंटीप्लेटलेट एजेंट ले रहे थे। वार्फेरिन या एनओएसी का पूर्व उपयोग करने वाले रोगी वृद्ध थे और एट्रियल फाइब्रिलेशन और पूर्व स्ट्रोक की उच्च प्रबलता थी। तीव्र आईसीएच स्ट्रोक की गंभीरता (राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान स्ट्रोक स्केल द्वारा मापा गया) 3 समूहों में महत्वपूर्ण रूप से अलग नहीं था (मध्य, 9 [अंतर-चतुर्थांश श्रेणी, 2-21] वारफेरिन के लिए, 8 [2-20] NOACs के लिए, और 8 [2-19] कोई OACs के लिए नहीं) । अस्पताल में मृत्यु दर 32.6% वारफेरिन के लिए, 26.5% NOACs के लिए, और 22.5% कोई OACs के लिए थे. ओएसी का पूर्व उपयोग किए बिना रोगियों की तुलना में, अस्पताल में मृत्यु का जोखिम पहले वारफेरिन के उपयोग वाले रोगियों में अधिक था (समायोजित जोखिम अंतर [एआरडी], 9. 0% [97. 5% आईआई, 7. 9% से 10. 1%]; समायोजित बाधा अनुपात [एओआर], 1. 62 [97. 5% आईआई, 1. 53 से 1. 71]) और एनओएसी का पूर्व उपयोग करने वाले रोगियों में अधिक था (एआरडी, 3. 3% [97. 5% आईआई, 1. 7% से 4. 8%]; एओआर, 1. 21 [97. 5% आईआई, 1. 11 - 1. 32]) । वार्फेरिन के पूर्व उपयोग वाले रोगियों की तुलना में, NOACs के पूर्व उपयोग वाले रोगियों में अस्पताल में मृत्यु दर का जोखिम कम था (ARD, -5. 7% [97. 5% CI, -7. 3% से -4. 2%]; AOR, 0. 75 [97. 5% CI, 0. 69 से 0. 81]) । NOAC- उपचारित रोगियों और वारफेरिन- उपचारित रोगियों के बीच मृत्यु दर में अंतर उन रोगियों के बीच संख्यात्मक रूप से अधिक था जिन्होंने पहले दोहरे एंटीप्लेटलेट एजेंटों का उपयोग किया था (32. 7% बनाम 47. 1%; ARD, -15. 0% [95. 5% आईसी, -26. 3% से -3. 8%]; AOR, 0. 50 [97. 5% आईसी, 0. 29 से 0. 86]) उन रोगियों की तुलना में जिन्होंने पहले एंटीप्लेटलेट थेरेपी (26. 4% बनाम 31. 7%; ARD, -5. 0% [97. 5% आईसी, -6. 8% से -3. 2%]; AOR, 0. 77 [97. 5% आईसी, 0. 70 से 0. 85) के बिना इन एजेंटों का उपयोग किया था, हालांकि बातचीत पी मूल्य (. 07) सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण नहीं था। निष्कर्ष और प्रासंगिकता आईसीएच के साथ रोगियों में, ओएसी के बिना की तुलना में एनओएसी या वारफेरिन के पूर्व उपयोग के साथ अस्पताल में मृत्यु दर अधिक थी। वार्फेरिन के पूर्व उपयोग की तुलना में NOACs का पूर्व उपयोग अस्पताल में मृत्यु दर के कम जोखिम के साथ जुड़ा हुआ था।

3899896

कई अध्ययनों में बताया गया है कि लाल रक्त कोशिकाओं के वितरण की चौड़ाई (आरडीडब्ल्यू) में वृद्धि विभिन्न प्रकार के कैंसर के खराब पूर्वानुमान के साथ जुड़ी हुई थी। इस अध्ययन का उद्देश्य गैर-मेटास्टेटिक रीक्टल कैंसर के लिए विच्छेदन के अधीन रोगियों में आरडीडब्ल्यू की पूर्वानुमान भूमिका की जांच करना था। हमने पिछले समय में 625 लगातार मरीजों के डेटाबेस की समीक्षा की जिन्होंने जनवरी 2009 से दिसंबर 2014 तक हमारे संस्थान में गैर-मेटास्टेटिक रीक्टल कैंसर के लिए उपचारात्मक विच्छेदन किया था। आरडीडब्ल्यू का कटऑफ मान रिसीवर-ऑपरेटिंग विशेषता वक्र द्वारा गणना की गई थी। परिणामों से पता चला कि उच्च आरडीडब्ल्यू-सीवी समूह के रोगियों में कम समग्र जीवित रहने (ओएस) (पी = 0.018) और रोग-मुक्त जीवित रहने (पी = 0.004) था। हमने यह भी देखा कि उच्च आरडीडब्ल्यू-एसडी समूह के रोगियों में काफी कम ओएस (पी = .033) के साथ जुड़े थे, जबकि रोग-मुक्त अस्तित्व (डीएफएस) में महत्वपूर्ण अंतर नहीं था (पी = .179) । बहु-विभिन्न विश्लेषण में, हमने पाया कि उच्च आरडीडब्ल्यू-सीवी खराब डीएफएस (जोखिम अनुपात [एचआर] = 1.56, पी = .010) के साथ जुड़ा हुआ था और आरडीडब्ल्यू-एसडी एक खराब ओएस (एचआर = 1.70, पी = .009) की भविष्यवाणी कर सकता है। हमने पुष्टि की कि उच्च आरडीडब्ल्यू गैर-मेटास्टेटिक रीक्टल कैंसर के लिए रिसेक्शन से गुजरने वाले रोगियों में एक स्वतंत्र रूप से पूर्वानुमान कारक हो सकता है। इसलिए भविष्य में गैर-मेटास्टेटिक रीक्टल कैंसर और उच्च आरडीडब्ल्यू मूल्यों वाले रोगियों को अधिक हस्तक्षेप या निगरानी का भुगतान किया जा सकता है।

3903084

उद्देश्य: विशिष्ट जीवनशैली और आनुवंशिक कारकों से जुड़े विभिन्न स्वास्थ्य परिणामों की जांच करना। सामग्री और तरीके: मार्च 2004 से अप्रैल 2006 तक, तीन अलग-अलग स्वास्थ्य और शैक्षणिक संस्थानों के कर्मचारियों के एक नमूने के साथ-साथ उनके परिवार के सदस्यों को सूचित सहमति देने के बाद अध्ययन में शामिल किया गया था। प्रारंभिक और अनुवर्ती (2010-2013) में, प्रतिभागियों ने एक स्व-प्रशासित प्रश्नावली, एक शारीरिक परीक्षा पूरी की और रक्त के नमूने प्रदान किए। परिणाम: प्रारंभिक स्तर पर 6 से 94 वर्ष की आयु के कुल 10 729 प्रतिभागियों को भर्ती किया गया। इनमें से 70% महिलाएं थीं और 50% मैक्सिकन सोशल सिक्योरिटी इंस्टीट्यूट से थीं। इस नमूने में लगभग 42% वयस्क अधिक वजन वाले थे, जबकि 20% मोटे थे। निष्कर्ष: हमारे अध्ययन मेक्सिको के एक बड़े नमूने में जोखिम कारक जानकारी के विश्लेषण के माध्यम से रोग तंत्र और रोकथाम में नई अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकते हैं।

3929361

पृष्ठभूमि मलेरिया के उन्मूलन के लिए विभिन्न संचरण सेटिंग्स के लिए व्यक्तिगत रूप से अनुकूलित विभिन्न दृष्टिकोणों की आवश्यकता होती है। दक्षिण पश्चिम कंबोडिया में कम मौसमी संचरण के क्षेत्र में हाल ही में एक क्षेत्र अध्ययन ने बड़े पैमाने पर दवा प्रशासन (एमडीए) और आर्टमेसिनिन-पाइपरक्विन प्लस प्राइमाक्विन के साथ लक्षण वाले रोगियों के उच्च उपचार कवरेज दोनों के बाद मलेरिया परजीवी प्रसार में नाटकीय कमी का प्रदर्शन किया। इस अध्ययन में कई संयुक्त रणनीतियों का इस्तेमाल किया गया और यह स्पष्ट नहीं था कि प्रत्येक ने मलेरिया में कमी में क्या योगदान दिया। इन हस्तक्षेपों के विभिन्न घटकों के प्रभावों का आकलन करने, इष्टतम उन्मूलन रणनीतियों को डिजाइन करने और कलामिसिनिन प्रतिरोध के साथ उनकी बातचीत का पता लगाने के लिए परीक्षण के परिणामों के लिए एक गणितीय मॉडल का उपयोग किया गया था, जो हाल ही में पश्चिमी कंबोडिया में खोजा गया है। मॉडलिंग ने संकेत दिया कि पी. फाल्सीपेरम मलेरिया की प्रारंभिक कमी का अधिकांश भाग आर्टमेसिनिन-पाइपरक्विन के साथ एमडीए के परिणामस्वरूप था। बाद में निरंतर गिरावट और लगभग उन्मूलन मुख्य रूप से आर्टमेसिनिन-पिपेराक्विन उपचार के साथ उच्च कवरेज के कारण हुआ। ये दोनों रणनीतियाँ प्राइमाक्वीन के अतिरिक्त अधिक प्रभावी थीं। आर्टमेसिनिन संयोजन चिकित्सा (एसीटी) के साथ एमडीए ने आर्टमेसिनिन प्रतिरोधी संक्रमणों के अनुपात में वृद्धि की, हालांकि एसीटी के साथ लक्षणात्मक मामलों के उपचार की तुलना में बहुत कम, और यह वृद्धि प्राइमाक्विन जोड़कर धीमी हो गई। आर्टेमिसिनिन प्रतिरोध ने ACT का उपयोग करके हस्तक्षेप की प्रभावशीलता को कम कर दिया जब प्रतिरोध की व्यापकता बहुत अधिक थी। मुख्य परिणाम प्राइमाक्वाइन क्रिया और प्रतिरक्षा के बारे में धारणाओं के लिए मजबूत थे। निष्कर्ष नीति निर्माताओं के लिए इन मॉडलिंग परिणामों के प्रमुख संदेश थेः उच्च कवरेज के साथ ACT उपचार मलेरिया में एक दीर्घकालिक कमी पैदा कर सकता है जबकि MDA का प्रभाव आम तौर पर केवल अल्पकालिक है; प्राइमाक्वाइन मलेरिया को खत्म करने में ACT के प्रभाव को बढ़ाता है और आर्टमेसिनिन प्रतिरोधी संक्रमणों के अनुपात में वृद्धि को कम करता है; परजीवी प्रसार लक्षणात्मक मामलों की संख्या की तुलना में उन्मूलन कार्यक्रमों के लिए एक बेहतर निगरानी उपाय है; हस्तक्षेपों का संयोजन सबसे प्रभावी है और निरंतर प्रयास सफल उन्मूलन के लिए महत्वपूर्ण हैं।

3930020

एपिडर्मल लैंगरहान्स कोशिकाएं (एलसी) प्रतिरक्षा रक्षा तंत्र और कई प्रतिरक्षा संबंधी विकारों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। इस रिपोर्ट में हम दिखाते हैं कि हेलमिंथ परजीवी स्किस्टोसोमा मैनसोन के साथ सी57बीएल/6 चूहों के पर्कटैन संक्रमण से एलसी सक्रिय होते हैं लेकिन आश्चर्यजनक रूप से, एपिडर्मिस में उनके प्रतिधारण के लिए। इसके अलावा, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ) -α द्वारा प्रेरित एलसी प्रवास के एक प्रयोगात्मक मॉडल का उपयोग करके, हम दिखाते हैं कि परजीवी एलसी के एपिडर्मिस से प्रस्थान और ड्रेनिंग लिम्फ नोड्स में डेंड्रिक कोशिकाओं के रूप में उनके बाद के संचय को अस्थायी रूप से बाधित करते हैं। निवारक प्रभाव परजीवी द्वारा जारी घुलनशील लिपोफिलिक कारकों द्वारा मध्यस्थता की जाती है और मेजबान-व्युत्पन्न विरोधी भड़काऊ साइटोकिन्स द्वारा नहीं, जैसे कि इंटरल्यूकिन- 10। हम पाते हैं कि प्रोस्टाग्लैंडिन (पीजी) डी 2, लेकिन अन्य प्रमुख ईकोसैनोइड्स परजीवी द्वारा उत्पादित नहीं होते हैं, विशेष रूप से एडेनिलेट साइक्लास-युग्मित पीजीडी 2 रिसेप्टर (डीपी रिसेप्टर) के माध्यम से एलसी के टीएनएफ-ए-ट्रिगर किए गए प्रवास को रोकते हैं। इसके अलावा, शक्तिशाली डीपी रिसेप्टर विरोधी बीडब्ल्यू ए868सी संक्रमित चूहों में एलसी माइग्रेशन को बहाल करता है। अंत में, संपर्क एलर्जी-प्रेरित एलसी प्रवास के एक मॉडल में, हम दिखाते हैं कि डीपी रिसेप्टर के सक्रियण न केवल एलसी पलायन को रोकता है बल्कि चुनौती के बाद संपर्क अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाओं को भी नाटकीय रूप से कम करता है। एक साथ लिया गया, हम प्रस्ताव करते हैं कि एलसी प्रवास का निषेध स्किस्टोसोम के लिए मेजबान प्रतिरक्षा प्रणाली से बचने के लिए एक अतिरिक्त रणनीति का प्रतिनिधित्व कर सकता है और पीजीडी 2 त्वचा प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के नियंत्रण में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है।

3935126

पृष्ठभूमि एक चरण 1 परीक्षण में, axicabtagene ciloleucel (axi-cel), एक ऑटोलॉग एंटी- CD19 चीमेरिक एंटीजन रिसेप्टर (CAR) टी- सेल थेरेपी, ने पारंपरिक थेरेपी की विफलता के बाद अप्रिय बड़े बी- सेल लिंफोमा वाले रोगियों में प्रभावशीलता दिखाई। विधि इस बहुकेंद्रीय, चरण 2 परीक्षण में, हमने 111 रोगियों को फैला हुआ बड़े बी-सेल लिंफोमा, प्राथमिक मध्यस्थ बी-सेल लिंफोमा, या परिवर्तन वाले फोलिक्यूलर लिंफोमा के साथ भर्ती किया, जिन्हें अनुशंसित पूर्व चिकित्सा के बावजूद अपवर्तक रोग था। रोगियों को कम खुराक साइक्लोफोस्फामाइड और फ्लुडाराबिन की कंडीशनिंग रेजिमेंट प्राप्त करने के बाद प्रति किलोग्राम शरीर के वजन पर 2 × 106 एंटी- सीडी 19 कार टी कोशिकाओं की लक्ष्य खुराक मिली। प्राथमिक अंत बिंदु उद्देश्य प्रतिक्रिया की दर थी (पूर्ण प्रतिक्रिया और आंशिक प्रतिक्रिया की संयुक्त दर के रूप में गणना की गई) । माध्यमिक अंत बिंदुओं में समग्र जीवित रहने, सुरक्षा और बायोमार्कर मूल्यांकन शामिल थे। परिणाम 111 रोगियों में से, जो नामांकित थे, एक्सिसेल 110 (99%) के लिए सफलतापूर्वक निर्मित किया गया था और 101 (91%) को प्रशासित किया गया था। उद्देश्य प्रतिक्रिया दर 82% और पूर्ण प्रतिक्रिया दर 54% थी। 15. 4 महीने के मध्यवर्ती अनुवर्ती के साथ, 42% रोगियों में प्रतिक्रिया जारी रही, जिसमें 40% में पूर्ण प्रतिक्रिया जारी रही। 18 महीने में कुल जीवित रहने की दर 52% थी। उपचार के दौरान ग्रेड 3 या उससे अधिक की सबसे आम प्रतिकूल घटनाएं न्यूट्रोपेनिया (78% रोगियों में), एनीमिया (43% में), और थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (38% में) थीं। ग्रेड 3 या उससे अधिक साइटोकिन रिलीज सिंड्रोम और न्यूरोलॉजिकल घटनाएं क्रमशः 13% और 28% रोगियों में हुईं। उपचार के दौरान तीन मरीजों की मृत्यु हो गई। रक्त में उच्च CAR T- कोशिका स्तर प्रतिक्रिया के साथ जुड़े हुए थे। निष्कर्ष इस बहुकेंद्रीय अध्ययन में, रेफ्रेक्टरी बड़े बी-सेल लिम्फोमा वाले रोगियों को, जिन्हें एक्सिसेल के साथ CAR T-सेल थेरेपी मिली थी, में लंबे समय तक चलने वाले प्रतिक्रिया के उच्च स्तर थे, जिसमें एक सुरक्षा प्रोफ़ाइल थी जिसमें माइलोसप्रेशन, साइटोकिन रिलीज सिंड्रोम और न्यूरोलॉजिकल घटनाएं शामिल थीं। (काइट फार्मा और ल्यूकेमिया और लिम्फोमा सोसाइटी थेरेपी एक्सेलेरेशन प्रोग्राम द्वारा वित्त पोषित; ZUMA-1 ClinicalTrials.gov नंबर, NCT02348216.)

3943235

शारीरिक या मनोवैज्ञानिक तनाव के दौरान, सहानुभूति तंत्रिका तंत्र (एसएनएस) द्वारा उत्पादित कैटेकोलामाइन प्रतिरक्षा प्रणाली को नियंत्रित करते हैं। पहले के अध्ययनों में बताया गया है कि β- एड्रेनेर्जिक रिसेप्टर्स (βARs) की सक्रियता कैटेकोलामाइंस की क्रियाओं में मध्यस्थता करती है और कई अलग-अलग प्रकार की कोशिकाओं में प्रो- इन्फ्लेमेटरी साइटोकिन उत्पादन को बढ़ाती है। सामाजिक हार के प्रतिरक्षा विनियमन पर एसएनएस के प्रभाव की जांच नहीं की गई है। निम्नलिखित अध्ययनों को यह निर्धारित करने के लिए डिज़ाइन किया गया था कि क्या सामाजिक व्यवधान तनाव (एसडीआर) के दौरान एसएनएस सक्रियण चिंता-जैसे व्यवहार के साथ-साथ सामाजिक तनाव के बाद स्प्लेनोसाइट्स के सक्रियण, प्राइमिंग और ग्लूकोकोर्टिकोइड प्रतिरोध को प्रभावित करता है। सीडी- 1 चूहों को एसडीआर के एक, तीन या छह चक्रों के संपर्क में रखा गया और प्लाज्मा और मिर्गी के एचपीएलसी विश्लेषण ने कैटेकोलामाइंस में वृद्धि का खुलासा किया। एसडीआर के छह चक्रों के बाद, चिंता के लक्षणों को मापने के लिए खुले क्षेत्र परीक्षण का उपयोग किया गया और संकेत दिया गया कि सामाजिक हार ने चिंता-जैसे व्यवहार में वृद्धि को रोक दिया था। β- एड्रेनेर्जिक विरोधी प्रोप्रानोलोल के साथ पूर्व उपचार ने कॉर्टिकोस्टेरोन के स्तर में महत्वपूर्ण परिवर्तन नहीं किया, जो हाइपोथैलेमिक- पिट्यूटरी- एड्रेनल अक्ष के सक्रियण में कोई अंतर नहीं दर्शाता है। चिंता-जैसे व्यवहार के अलावा एसडीआर प्रेरित स्प्लेनोमेगाली और प्लाज्मा आईएल -6, टीएनएफए, और एमसीपी - 1 में वृद्धि प्रत्येक को प्रोप्रानोलोल के साथ पूर्व-उपचार द्वारा उलट दिया गया था। इसके अलावा, प्रोप्रानोलोल पूर्व उपचारित चूहों से कोशिकाओं के प्रवाह साइटोमेट्रिक विश्लेषण ने CD11b ((+) स्प्लेनिक मैक्रोफेज के प्रतिशत में एसडीआर- प्रेरित वृद्धि को कम किया और इन कोशिकाओं की सतह पर टीएलआर 2, टीएलआर 4, और सीडी 86 की अभिव्यक्ति में काफी कमी आई। इसके अतिरिक्त, प्रोप्रानोलोल-उपचारित एसडीआर चूहों से स्प्लेनॉसाइट्स के 18h एलपीएस-उत्तेजित एक्स-विवो संस्कृतियों से सुपरनेटेंट्स में कम आईएल- 6 था। इसी तरह प्रोप्रानोलोल से पूर्व उपचार ने एसडीआर वाहक से इलाज किए गए चूहों से स्प्लेनोसाइट्स की तुलना में सीडी11बी ((+) कोशिकाओं की ग्लूकोकोर्टिकोइड असंवेदनशीलता को एक्स वायो में समाप्त कर दिया। साथ में, यह अध्ययन यह दर्शाता है कि एसडीआर के प्रतिरक्षा सक्रियण और प्राइमिंग प्रभाव, आंशिक रूप से, एसएनएस सक्रियण के परिणामस्वरूप होते हैं।

3944632

संदर्भ मस्तिष्क मेटास्टेसिस वाले रोगियों में, यह स्पष्ट नहीं है कि स्टीरियोटैक्टिक रेडियोसर्जरी (एसआरएस) के साथ अप-फ्रंट पूरे मस्तिष्क विकिरण चिकित्सा (डब्ल्यूबीआरटी) को जोड़ने से मृत्यु दर या न्यूरोलॉजिकल फ़ंक्शन पर लाभकारी प्रभाव पड़ता है या नहीं। उद्देश्य यह निर्धारित करना कि क्या डब्ल्यूबीआरटी के साथ एसआरएस के संयोजन से जीवित रहने, मस्तिष्क ट्यूमर नियंत्रण, कार्यात्मक संरक्षण दर और न्यूरोलॉजिकल मृत्यु की आवृत्ति में सुधार होता है। डिजाइन, सेटिंग और मरीज अक्टूबर 1999 से दिसंबर 2003 के बीच जापान के 11 अस्पतालों में नामांकित 132 मरीजों के साथ 1 से 4 मस्तिष्क मेटास्टेसिस के साथ एक यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण, प्रत्येक व्यास में 3 सेमी से कम है। हस्तक्षेप मरीजों को यादृच्छिक रूप से डब्ल्यूबीआरटी प्लस एसआरएस (65 मरीज) या अकेले एसआरएस (67 मरीज) प्राप्त करने के लिए सौंपा गया था। प्राथमिक परिणाम बिंदु समग्र जीवित रहने था; माध्यमिक परिणाम बिंदु मस्तिष्क ट्यूमर पुनरावृत्ति, बचाव मस्तिष्क उपचार, कार्यात्मक संरक्षण, विकिरण के विषाक्त प्रभाव और मृत्यु का कारण थे। परिणाम औसत जीवित रहने का समय और एक वर्ष के लिए आचारिक जीवित रहने की दर 7. 5 महीने और 38. 5% (95% विश्वास अंतराल, 26. 7% - 50. 3%) WBRT + SRS समूह में और 8. 0 महीने और 28. 4% (95% विश्वास अंतराल, 17. 6% - 39. 2%) अकेले SRS के लिए थे (पी = . 12 महीने के मस्तिष्क ट्यूमर की पुनरावृत्ति दर WBRT + SRS समूह में 46. 8% और अकेले SRS समूह के लिए 76. 4% थी (पी <. 001) । केवल एसआरएस के साथ (एन = 29) (पी <. 001) की तुलना में डब्ल्यूबीआरटी + एसआरएस समूह (एन = 10) में कम बार बचाव मस्तिष्क उपचार की आवश्यकता थी। डब्ल्यूबीआरटी + एसआरएस समूह में 22. 8% रोगियों में और अकेले एसआरएस के साथ इलाज किए गए 19. 3% रोगियों में मृत्यु को न्यूरोलॉजिकल कारणों से जिम्मेदार ठहराया गया था (पी = . 64) । विकिरण के प्रणालीगत और तंत्रिका संबंधी कार्यात्मक संरक्षण और विषाक्त प्रभावों में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था। निष्कर्ष केवल एसआरएस के साथ तुलना में, डब्ल्यूबीआरटी प्लस एसआरएस के उपयोग से 1 से 4 मस्तिष्क मेटास्टेस वाले रोगियों के लिए जीवित रहने में सुधार नहीं हुआ, लेकिन डब्ल्यूबीआरटी प्राप्त नहीं करने वालों में इंट्राक्रैनियल रिसाइक्लिंग काफी अधिक बार हुई। इसलिए, जब अपफ्रंट डब्लूबीआरटी का उपयोग नहीं किया जाता है, तो अक्सर बचाव उपचार की आवश्यकता होती है। परीक्षण पंजीकरण umin.ac.jp/ctr पहचानकर्ताः C000000412

3973445

एडेनोसिन 5 - मोनोफॉस्फेट- सक्रिय प्रोटीन किनेज (एएमपीके) कोशिका और जीव स्तर पर चयापचय का एक महत्वपूर्ण नियामक है। एएमपीके सूजन को भी दबाता है। हमने पाया कि एएमपीके की फार्माकोलॉजिकल सक्रियण ने विभिन्न कोशिकाओं में जानस किनेज (जेएके) -सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन (एसटीएटी) के एक्टिवेटर मार्ग को तेजी से बाधित किया। इन विट्रो किनेज परीक्षणों से पता चला कि एएमपीके ने जेएके 1 के एसआरसी होमॉलॉजी 2 डोमेन के भीतर दो अवशेषों (सेर 515 और सेर 518) को सीधे फॉस्फोरिलाइज किया। एएमपीके की सक्रियता ने संवर्धित संवहनी अंतःस्रावी कोशिकाओं और फाइब्रोब्लास्ट में जेएके 1 और 14-3-3 प्रोटीन के बीच बातचीत को बढ़ाया, एक प्रभाव जिसके लिए Ser515 और Ser518 की उपस्थिति की आवश्यकता होती थी और एएमपीके उत्प्रेरक उप-इकाइयों की कमी वाली कोशिकाओं में समाप्त हो गई थी। Ser515 और Ser518 के उत्परिवर्तन ने मानव फाइब्रोसार्कोमा कोशिकाओं में या तो sIL-6Rα/ IL-6 कॉम्प्लेक्स या एक संवैधानिक रूप से सक्रिय V658F- उत्परिवर्तित JAK1 की अभिव्यक्ति द्वारा उत्तेजित JAK- STAT सिग्नलिंग के AMPK- मध्यस्थता वाले निषेध को समाप्त कर दिया। नैदानिक रूप से इस्तेमाल किए जाने वाले एएमपीके एक्टिवेटर्स मेटफॉर्मिन और सैलिसिलैट ने एंडोजेनस जेएके 1 के अवरोधक फॉस्फोरिलेशन को बढ़ाया और प्राथमिक संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं में STAT3 फॉस्फोरिलेशन को बाधित किया। इसलिए, हमारे निष्कर्ष एक तंत्र का खुलासा करते हैं जिसके द्वारा JAK1 फ़ंक्शन और सूजन सिग्नलिंग को चयापचय तनाव के जवाब में दबाया जा सकता है और JAK-STAT मार्ग के बढ़े हुए सक्रियण से जुड़ी बीमारियों की एक श्रृंखला में AMPK सक्रियकों की जांच के लिए एक तंत्रात्मक तर्क प्रदान करता है।

3981033

सेलुलर इनहिबिटर ऑफ एपोप्टोसिस (सीआईएपी) 1 और 2 लगभग 3% कैंसर में प्रबलित होते हैं और एपोप्टोसिस से बचने में उनकी भूमिका के परिणामस्वरूप कई घातक ट्यूमर में संभावित चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में पहचाने गए हैं। इसलिए, छोटे- अणु IAP विरोधी, जैसे LCL161, कैंसर कोशिकाओं के ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (TNF) -मध्यस्थता वाले एपोप्टोसिस को प्रेरित करने की उनकी क्षमता के लिए नैदानिक परीक्षणों में प्रवेश किया है। हालांकि, cIAP1 और cIAP2 को बार-बार समलक्षण रूप से मल्टीपल माइलोमा (MM) में हटा दिया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप गैर-कैननिकल न्यूक्लियर फैक्टर (NF) -κB मार्ग का संवैधानिक सक्रियण होता है। हमारे आश्चर्य के लिए, हमने एक ट्रांसजेनिक माइलोमा माउस मॉडल में और रिलेप्स-रिफ्रेक्टरी एमएम के रोगियों में एलसीएल161 की मजबूत इन-विवो एंटी-माइलोमा गतिविधि देखी, जहां साइक्लोफोस्फामाइड के अतिरिक्त परिणाम के परिणामस्वरूप 10 महीने की औसत प्रगति-मुक्त जीवनकाल हुआ। यह प्रभाव ट्यूमर सेल मृत्यु के प्रत्यक्ष प्रेरण का परिणाम नहीं था, बल्कि ट्यूमर-सेल-स्वायत्त प्रकार I इंटरफेरॉन (आईएफएन) सिग्नलिंग के अपरेग्यूलेशन और एक मजबूत भड़काऊ प्रतिक्रिया का परिणाम था जिसके परिणामस्वरूप मैक्रोफेज और डेंड्रिक कोशिकाओं का सक्रियण हुआ, जिससे ट्यूमर कोशिकाओं का फागोसाइटोसिस हुआ। एलसीएल161 के साथ एमएम माउस मॉडल का उपचार दीर्घकालिक एंटी- ट्यूमर सुरक्षा स्थापित किया और चूहों के एक अंश में अनुप्रेषित प्रतिगमन। विशेष रूप से, LCL161 का संयोजन प्रतिरक्षा- चेकपॉइंट अवरोधक एंटी- PD1 के साथ सभी उपचारित चूहों में उपचारात्मक था।